O lóbulo hepático é formado por células parenquimatosas, ou seja, hepatócitos e células não parenquimatosas. Ao contrário dos hepatócitos que ocupam quase 80% do volume total do fígado e desempenham a maioria das numerosas funções hepáticas, as células hepáticas não parenquimatosas, que contribuem apenas 6,5% para o volume hepático, mas 40% para o número total de células hepáticas, estão localizadas no compartimento sinusoidal do tecido. As paredes da sinusoidal hepática são revestidas por três tipos diferentes de células: células endoteliais sinusoidais (SEC), células Kupffer (KC) e células esteladas hepáticas (HSC, anteriormente conhecidas como células armazenadoras de gordura, células Ito, lipócitos, células perisinusoidais, ou células ricas em vitamina A). Além disso, os linfócitos intra-hepáticos (LHI), incluindo as células pit, ou seja, as células assassinas naturais específicas do fígado, estão frequentemente presentes na luz sinusoidal. Tem sido cada vez mais reconhecido que, tanto em condições normais como patológicas, muitas funções dos hepatócitos são reguladas por substâncias libertadas por células não parenquimatosas vizinhas. As células endoteliais sinusoidais hepáticas constituem o revestimento ou parede da sinusóide hepática. Desempenham importante função de filtração devido à presença de pequenas fenestrações que permitem a livre difusão de muitas substâncias, mas não de partículas do tamanho de quilómeros, entre o sangue e a superfície do hepatócito. A SEC mostra enorme capacidade endocítica para muitos ligandos, incluindo glicoproteínas, componentes da matriz extracelular (ECM; tais como hialuronato, fragmentos de colágeno, fibronectina, ou proteoglicano sulfato de condroitina), complexos imunológicos, transferrina e ceruloplasmina. A SEC pode funcionar como células apresentadoras de antígenos (APC) no contexto da restrição de MHC-I e MHC-II, com o conseqüente desenvolvimento de tolerância a células T específicas de antígenos. Eles também são ativos na secreção de citocinas, eicosanóides (isto é, prostanóides e leucotrienos), endotelina-1, óxido nítrico, e alguns componentes ECM. As células Kupffer são macrófagos teciduais localizados intrasinusoidalmente com uma pronunciada capacidade endocítica e fagocitária. Estão em contato constante com materiais particulados derivados do intestino e produtos bacterianos solúveis, de modo que um nível de sub-limiar de sua ativação no fígado normal pode ser antecipado. Os macrófagos hepáticos secretam mediadores potentes da resposta inflamatória (espécies reativas de oxigênio, eicosanóides, óxido nítrico, monóxido de carbono, TNF-alfa e outras citocinas), e assim controlam a fase inicial da inflamação hepática, desempenhando um papel importante na defesa imunológica inata. A elevada exposição das células de Kupffer a produtos bacterianos, especialmente endotoxinas (lipopolissacarídeo, LPS), pode levar à produção intensiva de mediadores inflamatórios e, em última instância, a lesões hepáticas. Além das actividades típicas dos macrófagos, as células de Kupffer desempenham um papel importante na eliminação de eritrócitos senescentes e danificados. Os macrófagos hepáticos modulam a resposta imune através da apresentação de antígenos, supressão da ativação das células T por antígenos – apresentando células endoteliais sinusoidais através de ações parácrinas da IL-10, prostanóides e TNF-alfa, e participação no desenvolvimento de tolerância oral a superantigénios bacterianos. Além disso, durante a lesão hepática e inflamação, as células de Kupffer secretam enzimas e citocinas que podem danificar os hepatócitos, e são activas na remodelação da matriz extracelular. As células estreladas hepáticas estão presentes no espaço perisinusoidal. Caracterizam-se pela abundância de gotículas de gordura intracitoplasmáticas e pela presença de processos citoplasmáticos bem ramificados, que abraçam as células endoteliais e proporcionam focalmente um duplo revestimento para a sinusoidal. No fígado normal, a HSC armazena vitamina A, controla a rotação da matriz extracelular e regula a contratilidade dos sinusóides. O dano agudo aos hepatócitos ativa a transformação de células esteladas quiescentes em células do tipo miofibroblasto que desempenham um papel chave no desenvolvimento da resposta fibrótica inflamatória. As células foscas representam uma população associada ao fígado de grandes linfócitos granulares, ou seja, células naturais assassinas (NK). Elas matam espontaneamente uma variedade de células tumorais de uma forma não restrita ao MHC, e esta atividade antitumoral pode ser aumentada pela secreção de interferon-gama. Além das células pit, o fígado adulto contém outras subpopulações de linfócitos, como as células T do delta gama e as células T alfa beta “convencionais” e “não convencionais”, estas últimas contendo células NK T específicas do fígado. O desenvolvimento de métodos para o isolamento e cultura dos principais tipos de células hepáticas permitiu demonstrar que tanto células não parenquimatosas como parenquimatosas secretam dezenas de mediadores que exercem múltiplas ações parácrinas e autócrinas. Experiências de co-cultura e análises dos efeitos de meios condicionados em culturas de outro tipo de células hepáticas permitiram a identificação de muitas substâncias liberadas de células hepáticas não parenquimatosas que evidentemente regulam algumas funções importantes de hepatócitos vizinhos e não hepatócitos. Aos principais mediadores envolvidos na comunicação intercelular no fígado pertencem prostanóides, óxido nítrico, endotelina-1, TNF-alfa, interleucinas e quimiocinas, muitos fatores de crescimento (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF), e espécies reativas de oxigênio (ROS). Paradoxalmente, a cooperação das células hepáticas é melhor compreendida em algumas condições patológicas (isto é, em modelos experimentais de lesão hepática) do que no fígado normal devido à possibilidade de comparar o fenótipo celular em condições in vivo e in vitro com as funções do órgão lesado. A regulação do metabolismo da vitamina A fornece um exemplo do papel fisiológico da conversa cruzada celular no fígado normal. A maioria (até 80%) da vitamina A do corpo total é armazenada no fígado como ésteres de ácidos graxos de cadeia longa da retina, servindo como principal fonte de retinóides que são utilizados por todos os tecidos do corpo. Os hepatócitos estão directamente envolvidos na absorção de sangue de restos de quilomicrons, e na síntese de proteína de ligação ao retinol que transfere o retinol para outros tecidos. No entanto, mais de 80% dos retinóides hepáticos são armazenados em gotículas lipídicas de células esteladas hepáticas. As HSC são capazes de absorver e libertar retinol, dependendo do estado do retinol do corpo. A atividade de algumas das principais enzimas do metabolismo da vitamina A tem sido encontrada muitas vezes maior por base proteica nas células esteladas do que nos hepatócitos. Apesar do progresso na compreensão dos papéis desempenhados por estes dois tipos celulares no metabolismo retinóide hepático, a forma como os retinóides se movem entre as células parenquimatosas, as células esteladas e o plasma sanguíneo não foi completamente elucidada. O fluxo sanguíneo sinusoidal é, em grande medida, regulado pelas células esteladas hepáticas que se podem contrair devido à presença de alfaactina muscular lisa. As principais substâncias vasoativas que afetam a constrição ou relaxamento da HSC derivam tanto de fontes distantes quanto de hepatócitos vizinhos (monóxido de carbono, leucotrienos), células endoteliais (endotelina, óxido nítrico, prostaglandinas), células Kupffer (prostaglandinas, NO) e as próprias células esteladas (endotelina, NO). A fala cruzada celular refletida pela modulação fina da contração sinusoidal torna-se perturbada sob condições patológicas, tais como endotoxemia ou fibrose hepática, através da síntese excessiva de compostos vasorregulatórios e do envolvimento de mediadores adicionais agindo de forma parácrina. O fígado é uma importante fonte de alguns factores de crescimento e proteínas de ligação aos factores de crescimento. Embora os hepatócitos sintetizem a maior parte do factor de crescimento I do tipo insulina (IGF-I), também outros tipos de células hepáticas não parenquimatosas podem produzir este peptídeo. A expressão celular específica das distintas proteínas ligantes ao IGF observadas no rato e no fígado humano fornece o potencial para a regulação específica da síntese hepática de IGF-I não apenas pelo hormônio de crescimento, insulina e IGF-I, mas também por citocinas liberadas por Kupffer ativado (IL-1, TNF-alfa, TGF-beta) ou células esteladas (TGF-alfa, TGF-beta). As células esteladas hepáticas podem afetar a rotação dos hepatócitos através da síntese de sinais potentes positivos e negativos como, respectivamente, fator de crescimento de hepatócitos ou TGF-beta. Embora os hepatócitos pareçam não produzir TGF-beta, uma citocina pleiotrópica sintetizada e secretada na forma latente por células Kupffer e esteladas, eles podem contribuir para suas ações no fígado pela ativação intracelular do TGF-beta latente, e secreção da isoforma biologicamente ativa. Muitos mediadores que chegam ao fígado durante processos inflamatórios, tais como endotoxinas, imunocomplexos, anafilatoxinas e PAF, aumentam a produção de glicose no fígado perfumado, mas não o fazem em hepatócitos isolados, agindo indirectamente através de prostaglandinas libertadas pelas células de Kupffer. No fígado, as prostaglandinas sintetizadas a partir do ácido araquidônico principalmente nas células Kupffer em resposta a vários estímulos inflamatórios, modulam o metabolismo da glicose hepática aumentando a glicogênese nos hepatócitos adjacentes. A liberação de glicose do glicogênio suporta o aumento da demanda por combustível energético pelas células inflamatórias como os leucócitos, e adicionalmente permite uma maior rotatividade da glicose nas células endoteliais sinusoidais e células de Kupffer, que é necessária para a defesa efetiva dessas células contra microorganismos invasores e estresse oxidativo no fígado. Os leucotrienos, outro produto de oxidação do ácido araquidônico, têm efeitos vasoconstritores, colestáticos e metabólicos no fígado. A síntese transcelular de cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, e LTE4) funciona no fígado: LTA4, um importante intermediário, é sintetizado em células de Kupffer, absorvidas por hepatócitos, convertidas no potente LTC4, e depois liberadas no espaço extracelular, atuando de forma parácrina sobre Kupffer e células endoteliais sinusoidais. Assim, os hepatócitos são células alvo da acção dos eicosanóides e do local da sua transformação e degradação, mas não podem oxidar directamente o ácido araquidónico para os eicosanóides. (TRUNCADO ABSTRATO)