Estudos para nossa revisão qualitativa foram selecionados a partir das bases de dados PubMed e PsychInfo usando as palavras-chave “Enxaqueca”, “Dor de cabeça”, “Cognição”, “Funções cognitivas” e “Deficiência cognitiva” e as seções de referência destes estudos forneceram outros estudos que avaliaram as funções cognitivas em pacientes com enxaqueca. Esta pesquisa foi realizada para estabelecer os resultados da avaliação neuropsicológica para a monitorização das funções cognitivas em pacientes de enxaqueca. Foram incluídos estudos 1) Se utilizassem avaliações neuropsicológicas e cognitivas validadas. Foram excluídos estudos 1) Se incluíssem pacientes com outros distúrbios neurológicos além da enxaqueca, 2) Se a enxaqueca não fosse diferenciada de outras dores de cabeça primárias, 3) Se não tivessem um grupo controle e 3) Se não fossem publicados em inglês. Além disso, também foram revisados estudos neuroimagógicos, neurofisiológicos e farmacológicos.
Não foi encontrado nenhum estudo controlado aleatório na literatura sobre as funções cognitivas na enxaqueca. Estudos de caso-controle, estudos de coorte prospectivos populacionais e séries de casos foram encontrados na literatura e estudos de caso-controle e estudos de coorte prospectivos populacionais foram incluídos na revisão.
Visão geral dos estudos clínicos sobre disfunção cognitiva na enxaqueca
Concorda com as queixas subjetivas, todos os estudos objetivos de desempenho cognitivo em enxaquecas mostram consistentemente vários graus de comprometimento durante um ataque . Ainda que os estudos interictal mostrem resultados contraditórios , a maioria dos estudos baseados na clínica relatam pior desempenho cognitivo interictal nas enxaquecas em comparação com os controles saudáveis. Os estudos baseados em clínica, as funções cognitivas avaliadas na enxaqueca tinham amostras pequenas e inscreviam pacientes com maior frequência de ataques e maior intensidade de dor de cabeça do que os pacientes de enxaqueca na população em geral. Além disso, os pacientes de clínicas costumam ter condições de acompanhamento mais graves, como ansiedade e depressão. Medidas de gravidade da doença como a duração da doença, a frequência e duração das crises de cefaleias e a intensidade da dor podem ser um factor de incapacidade cognitiva nos pacientes de enxaqueca. De facto, Huang et al. demonstraram que o aumento da frequência e a maior duração das crises de enxaqueca estão correlacionados com uma pior função cognitiva. Existem estudos clínicos limitados que não encontraram diferença entre os pacientes de enxaqueca durante o período intericto e os controles saudáveis sobre as funções cognitivas. Num estudo de ressonância magnética funcional (RMF) de base clínica, 14 pacientes de enxaqueca sem aura e 14 de enxaqueca com aura e 14 controles saudáveis foram submetidos a um estado de repouso com exame de RMF de campo elevado e avaliação cognitiva com uma bateria de testes neuropsicológicos padronizados. Embora não tenham sido encontradas anormalidades na avaliação neuropsicológica dos pacientes de enxaqueca, foi demonstrada uma alteração na conectividade funcional em pacientes de enxaqueca com aura em comparação com pacientes de enxaqueca sem aura e controles saudáveis. Em outro estudo baseado em clínica, o tempo de resposta em priming de palavras, busca de orientação e tarefas de discriminação temporal foram comparáveis entre 12 pacientes de enxaqueca com aura, 12 de enxaqueca sem aura e 12 controles. Neste último estudo, alguns pacientes estavam sob a profilaxia da enxaqueca e a frequência da dor de cabeça dos pacientes de enxaqueca foi menor em comparação com outros estudos de base clínica.
Os estudos baseados na população têm as vantagens da grande dimensão e da generalização. A maioria dos estudos de base populacional não relatou diferença entre pacientes de enxaqueca e indivíduos sem dor de cabeça. Num estudo transversal de base populacional realizado em 99 enxaquecas e 1768 pessoas sem enxaqueca, os pacientes de enxaqueca não apresentaram um desempenho cognitivo significativamente inferior. No entanto, neste estudo, o diagnóstico de enxaqueca baseou-se na auto-relatação. Em outro estudo de corte transversal, de base populacional, realizado em 1393 gémeos, 536 com enxaqueca diagnosticada em departamentos de neurologia (347 enxaquecas sem aura e 157 enxaquecas com aura), os escores cognitivos médios sobre a fluência, a amplitude dos dígitos, a recordação tardia de palavras e o teste de substituição de dígitos simbólicos foram comparáveis entre pacientes com enxaqueca ou um dos subtipos de enxaqueca e não enxaqueca. De facto, um estudo populacional de enxaquecas de meia idade e de idosos mostrou uma cognição ainda melhor do que a dos não-migraineiros, segundo o Mini Mental State Examination e a cognição global avaliada por um factor cognitivo geral . Neste estudo, as capacidades cognitivas dos pacientes de enxaqueca com aura e daqueles com antecedentes de enxaqueca foram marcadamente melhores que as dos pacientes de enxaqueca sem aura e daqueles com ataques contínuos. Embora o estudo tivesse pontos fortes como a população, o grande número de participantes e a avaliação cognitiva detalhada, também tinha limitações como a idade avançada e o carácter retrospectivo do diagnóstico da enxaqueca. O estado cognitivo relativamente melhor poderia estar relacionado não com a enxaqueca em si, mas com outros factores de confusão, como mudanças no estilo de vida (por exemplo, menor consumo de álcool, evitando desencadeadores como a desidratação, o jejum, a falta de sono e o tabagismo) e os medicamentos utilizados. Na verdade, a idade, o consumo de álcool, o tabagismo, a presença de diabetes tipo 2 e a pressão arterial diastólica foram menores, e o uso anti-hipertensivo e a relação mulher/homem foram maiores nos grupos definidos e prováveis de enxaqueca neste estudo. Em contraste com os estudos acima, há dois estudos de base populacional que encontraram comprometimento das funções cognitivas em pacientes de enxaqueca. No primeiro, com 61 pacientes de enxaqueca, 50 pacientes sem enxaqueca e 367 controles livres de dor de cabeça, os pacientes de enxaqueca pioraram numa tarefa de atenção sustentada e velocidade de processamento, que estão relacionados com a ativação e integridade do córtex pré-frontal, mas não nas tarefas de fluência verbal, memória de trabalho (intervalo de dígitos para trás), controle inibitório (teste de Stroop), ou medidas de aprendizagem verbal e visual e memória. O outro revelou um desempenho significativamente inferior no Trail Making Test versão B em pacientes com enxaqueca, sugerindo uma deficiência nas funções executivas, velocidade de processamento e atenção .
O desenho do estudo longitudinal tem a vantagem de mostrar a associação entre a enxaqueca e o declínio cognitivo ao longo do tempo. Os estudos longitudinais que avaliam a função cognitiva na enxaqueca têm utilizado amostras de base populacional. Os estudos longitudinais não forneceram nenhuma evidência de declínio cognitivo ao longo do tempo em pacientes com enxaqueca. Na maioria dos estudos, a enxaqueca foi diagnosticada através de um questionário baseado na Classificação Internacional dos Transtornos da Enxaqueca – I (ICHD-I) ou ICHD-II, ou com base nos auto-relatos dos pacientes. Os participantes foram avaliados pelo menos mais uma vez após a avaliação de base e o acompanhamento médio variou entre 3,4 a 23 anos . Estes estudos demonstraram que os pacientes que sofrem de enxaqueca com aura ou enxaqueca sem aura não apresentavam maior risco de declínio cognitivo, e em alguns testes cognitivos os pacientes com enxaqueca apresentaram menor declínio ao longo do tempo. Por exemplo, no teste de Wechsler no Estudo Epidemiológico do Envelhecimento Vascular (EVA), e nos testes de recordação imediata e retardada no estudo da Área de Captação Epidemiológica de Baltimore, os enxaquecedores experimentaram um declínio mais lento ao longo do tempo do que aqueles sem enxaqueca . No entanto, nestes quatro estudos longitudinais baseados na população, o objetivo principal não foi comparar as funções cognitivas entre enxaquecas e controles sem dor de cabeça e as comparações foram feitas como parte de estudos maiores. No Estudo do Envelhecimento de Maastricht, o objectivo era definir os determinantes do envelhecimento cognitivo em que a enxaqueca era uma das condições clínicas relatadas pelos pacientes. O estudo EVA foi um estudo longitudinal do envelhecimento vascular e cognitivo numa coorte de base populacional, a enxaqueca foi avaliada na terceira onda do estudo e as avaliações cognitivas da terceira onda foram utilizadas como medidas de base. O estudo Baltimore Epidemiologic Catchment Area foi na verdade um estudo longitudinal de base populacional que teve como objetivo principal avaliar a prevalência e incidência de distúrbios mentais Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) em cinco regiões dos Estados Unidos. Os dados da terceira e quarta ondas do estudo de Baltimore Epidemiologic Catchment Area foram relatados separadamente, já que uma entrevista para diagnóstico de enxaqueca foi realizada na terceira onda. O Women’s Health Study foi um ensaio clínico aleatório, controlado por placebo, que investigou o papel da aspirina de baixa dose e da vitamina E na prevenção das doenças cardiovasculares e do cancro. Rist e colegas publicaram os dados da subcoorte cognitiva do Women’s Health Study e incluíram sujeitos que forneceram informações sobre seu estado de enxaqueca e participaram de testes cognitivos durante o acompanhamento .
Em outro estudo longitudinal, foram investigados a saúde e o comportamento de indivíduos nascidos em Dunedin, Nova Zelândia, entre 1 de abril de 1972 e 31 de março de 1973 e foram realizadas avaliações cognitivas, neuropsicológicas e médicas aos 3, 5, 7,9, 11, 13, 15, 18, 21 e 26 anos de idade. Aos 26 anos, os indivíduos foram avaliados para enxaqueca e, retrospectivamente, 114 pacientes com enxaqueca, 109 pacientes com dor de cabeça tipo tensão (TTH) e 739 controles sem dor de cabeça foram comparados para desempenho em testes cognitivos e neuropsicológicos. Os pacientes de enxaqueca apresentavam capacidade verbal reduzida (especialmente a recepção da linguagem) aos 3, 7, 9, 11 e 13 anos, antes do desenvolvimento de ataques de cefaléia, em comparação com os controles sem cefaléia ou sujeitos com cefaléia tipo tensão, mas não foi observado nenhum declínio com a idade, sugerindo que a enxaqueca não causava incapacidade verbal em si, mas que tinha um fator de risco compartilhado. Embora os estudos longitudinais não forneçam evidências convincentes de que a função cognitiva piora com o tempo em pacientes com enxaqueca, os participantes da maioria dos estudos longitudinais eram mais velhos do que os dos estudos transversais e clínicos, e foram incluídos como potenciais confundidores tanto pacientes de enxaqueca activos (< 1 ano desde o último ataque) como não activos (> 1 ano desde o último ataque). Os estudos de avaliação das funções cognitivas em pacientes de enxaqueca, categorizados por grupos etários, estão resumidos nas Tabelas 1, 2, 3.
Medicamentos profilácticos deigraina (e.(por exemplo, topiramato) ou comorbidades prevalentes (por exemplo, depressão e ansiedade) também podem contribuir, mas não podem explicar apenas a deficiência cognitiva dos enxaquecedores. Por exemplo, a enxaqueca medicamentosa sem aura demonstrou ter escores significativamente mais baixos na escala total de Avaliação Cognitiva de Montreal em 4 dos 6 subdomínios cognitivos (função executiva, atenção, memória viso-espacial e memória verbal), em comparação com os controles saudáveis com perfis psicológicos semelhantes. Infelizmente, poucos estudos examinaram diretamente o impacto das comorbidades e medicações psiquiátricas sobre a função cognitiva nos enxaquecedores. Gaist et al. ajustaram a diferença de escores cognitivos entre pacientes de enxaqueca e controles para o efeito da depressão e foi encontrada uma diferença menos acentuada. Os dados da terceira e quarta ondas do estudo de Baltimore Epidemiologic Catchment Area revelaram que a depressão não teve impacto na função cognitiva dos pacientes de enxaqueca, e no estudo EVA ajustando os resultados do teste cognitivo para depressão não teve impacto nos resultados. Em outro estudo, não foi encontrada diferença na função executiva entre enxaquecas com distúrbios psiquiátricos (depressão e transtorno obsessivo compulsivo) e controles . Finalmente, os estudos sobre os efeitos dos medicamentos preventivos e do tratamento do ataque agudo na função cognitiva dos enxaquecedores não encontraram um impacto significativo na função cognitiva.
Porque a aura da enxaqueca é causada por depressão cortical, uma intensa onda de despolarização neuronal e glial que é conhecida por perturbar a função cortical e causar disfunção cerebrovascular duradoura, e porque a aura é um fator de risco para lesões de matéria branca e eventos cerebrovasculares , vale a pena mencionar que um pequeno número de estudos com metodologias heterogêneas tem investigado a função cognitiva em enxaquecas com ou sem aura. Os resultados desses estudos foram mistos e não conclusivos. Embora as enxaquecas com aura parecessem ter um comprometimento cognitivo mais proeminente, particularmente com tarefas de avaliação da atenção sustentada e velocidade de processamento, e mostrassem anomalias e prosopagnosia, outros estudos não encontraram diferença no desempenho cognitivo entre enxaquecas com ou sem aura e, como mencionado anteriormente, alguns até mostraram melhor cognição nas enxaquecas com aura.
Todos os resultados discrepantes entre os estudos sobre a função cognitiva na enxaqueca podem ser atribuídos a 1) avaliação ictal versus interictal, 2) clínica versus recrutamento baseado na população (por exemplo tamanho da amostra, precisão diagnóstica, gravidade da doença), 3) desenho transversal versus longitudinal, 4) diferenças nas características clínicas (por exemplo, idade, aura, intensidade da dor, frequência e duração do ataque), 5) tratamentos preventivos da enxaqueca, e 6) comorbidades (por exemplo, fatores de risco vascular, distúrbios afetivos).
Dios cognitivos disfuncionais na enxaqueca
Dificuldades cognitivas em estudos transversais, baseados em clínica, mostraram que a enxaqueca afectava em particular certos domínios cognitivos, como a velocidade de processamento, a atenção, a memória, as capacidades verbais e a função executiva (por exemplo, memória de trabalho, atenção/inibição dividida, set-shifting e planeamento). A enxaqueca teve um efeito moderado a marcado na velocidade de processamento e na velocidade de varredura visuomotora, enquanto a atenção básica e a memória verbal retardada foram ligeiramente afetadas, e as tarefas mais complexas de velocidade de processamento psicomotor não foram significativamente afetadas. Alguns estudos observaram deficiências leves a moderadas na memória não-verbal (por exemplo, testes de recordação imediata de figuras), enquanto outros não encontraram efeito ou melhor desempenho nos enxaquecedores . As habilidades verbais (compreensão auditiva, leitura, triagem afásica, raciocínio verbal, vocabulário, detecção fonêmica) foram moderadamente prejudicadas. Em termos de função executiva, a enxaqueca teve um efeito moderado a acentuado na atenção sustentada e na memória de trabalho . Houve uma ligeira disfunção no domínio da inibição em pacientes com enxaqueca . Nos domínios da flexibilidade mental e das mudanças de atitude, vários estudos relataram que os pacientes de enxaqueca apresentavam uma deficiência moderada ou acentuada . Um estudo que incluiu a resolução de problemas e a tomada de decisões também encontrou uma deficiência acentuada nestes domínios em pacientes de enxaqueca .
Estudos neuroimagiológicos, neurofisiológicos e farmacológicos
O envolvimento predominante da velocidade de processamento, atenção sustentada e memória sugeriu disfunção cortical pré-frontal e temporal durante os ataques , também apoiado por estudos de imagem funcionais . Um estudo tomográfico de emissão de pósitrons mostrou ativação do córtex pré-frontal e do lobo temporal durante os ataques de enxaqueca , e um estudo de fMRI revelou uma ativação significativamente maior no lobo temporal medial. Neste último estudo, o lobo temporal mostrou maior conectividade funcional com várias regiões cerebrais nas enxaquecas em relação aos controles em resposta ao calor doloroso, e a ativação da fMRI no lobo temporal foi exacerbada durante ataques de enxaqueca.
A organização funcional das redes cerebrais associadas à dor e aos processos cognitivos pode ser alterada na enxaqueca. De Tommaso et al. mostraram que pacientes de enxaqueca episódica ou crônica têm déficits na supressão cognitiva das amplitudes potenciais evocadas pelo laser durante a dor aguda . estudos de fMRI revelam uma atividade neural cognitiva embotada em pacientes de enxaqueca . Enquanto sujeitos saudáveis têm forte desactivação relacionada com as tarefas no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo, córtex dorsal anterior do córtex e cerebelo que é diminuído com dor aguda, os enxaquecedores mostram uma desactivação relacionada com as tarefas sem alteração na resposta à dor aguda. Estas alterações não foram associadas com dor catastrófica ou intensidade da dor.
Num estudo de fMRI, os pacientes com enxaqueca sem aura mostraram uma conectividade intrínseca aberrante dentro da rede executiva central bilateral (CEN) e rede de saliência (SN), e uma maior conectividade entre a rede em modo padrão (DMN) e a CEN direita (rCEN) e a ínsula. Além disso, a maior conectividade entre a DMN e a rCEN e a ínsula correlacionou-se com a duração da enxaqueca. Tanto a DMN como a CEN estão relacionadas com a cognição. O CEN está associado a processos cognitivos de ordem superior, memória de trabalho e atenção. A DMN está envolvida em domínios cognitivos específicos, como a cognição social, a memória semântica e episódica e o planeamento futuro. Um possível mecanismo neurobiológico subjacente aos défices cognitivos na enxaqueca pode ser a reorganização das redes de conectividade intrínsecas relacionada com a dor. Em outro estudo de fMRI, foi investigada a associação entre as funções cognitivas e a conectividade funcional cerebral (CF) na enxaqueca sem aura, enxaqueca com pacientes com aura e controles saudáveis durante o período intericto. Foi utilizada uma bateria de testes neuropsicológicos para avaliar as funções cognitivas e não foi encontrada diferença significativa entre três grupos. Contudo, os pacientes de enxaqueca com aura mostraram uma conectividade funcional alterada em relação aos pacientes de enxaqueca sem aura e com controlos saudáveis. Observou-se um aumento da conectividade no giro angular esquerdo, giro supramarginal esquerdo, giro pré-central direito, giro pós-central direito, córtex insular direito em pacientes com enxaqueca com aura em comparação com pacientes sem aura.
Potenciais relacionados com o evento registados por electroencefalografia ou magnetoencefalografia têm sido utilizados para avaliar o processamento cognitivo. A electroencefalografia P3 (terceira onda positiva em torno de 300 milissegundos), e a sua contrapartida magnetoencefalográfica (P3m), têm demonstrado estar correlacionada com a atenção, processamento de informação e função executiva. A latência P3 reflete a duração do tempo de processamento do estímulo e as mudanças de amplitude P3 refletem a atividade neural relacionada à cognição. A amplitude de P3 depende da quantidade de atenção dada ao estímulo, da memória de trabalho e da complexidade da tarefa. Os pacientes com enxaqueca têm latências P3 prolongadas, indicando um tempo de processamento cognitivo prolongado. Alguns dos estudos anteriores revelaram diminuição da amplitude P3 em pacientes com enxaqueca sem alteração significativa das latências P3, enquanto outros mostraram alongamento significativo das latências P3 com amplitudes P3 reduzidas .
DDiscriminação temporal somatosensorial (DST) mede o limiar temporal para perceber dois estímulos somatosensoriais separados como claramente distintos. A DST permite ao cérebro processar informações para selecionar a entrada precisa de cada estímulo externo que é crucial para a sobrevivência e para gerar reações adequadas. Valores prolongados do limiar DST (STDT) têm sido relatados em distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Parkinson, atrofia de múltiplos sistemas e atrofia cerebelar. Em pacientes de enxaqueca episódica, os valores STDT são transitórios, mas acentuadamente aumentados durante as crises de enxaqueca (3 vezes mais do que interictal), indicando um comprometimento no maior processamento cognitivo dos estímulos somatossensoriais. Ao contrário dos pacientes de enxaqueca episódica em que as DSTs interictais eram normais, o prolongamento das DSTs foi detectado tanto nos dias de dor de cabeça como nos intervalos sem dor de cabeça dos pacientes de enxaqueca crónica . Portanto, a elevação persistente dos valores de STDT acima de 100 ms na enxaqueca crónica poderia indicar problemas cognitivos não comprometedores associados à CM. Esta última foi também apoiada por estudos clínicos neuropsicológicos que revelaram um comprometimento cognitivo em pacientes com CM. Em resumo, o processamento de dois estímulos somatosensoriais discretos permaneceu perturbado na enxaqueca crônica ao longo dos dias de cefaléia e dias livres de dor de cabeça, mostrando comprometimento persistente no processamento sensorial cognitivo.
A inibição aferente de latência curta (IAS) é a modulação da resposta motora por um estímulo sensorial e é conhecida por estar associada à integração sensorimotora, funções cognitivas e sistema colinérgico. No paradigma SAI, uma estimulação elétrica anterior de um nervo periférico (estímulo aferente condicionante) suprime transientemente a estimulação magnética transcraniana (TMS) – saída motora induzida. A inibição da resposta do motor ocorre se o intervalo de interstímulo entre a estimulação elétrica e o TMS for de 19-50 milissegundos. Em distúrbios cognitivos como a demência de Alzheimer, a leve deficiência cognitiva e a doença de Parkinson com demência, a SAI é reduzida e a rivastigmina, uma droga colinérgica, aumenta a SAI . Recentemente foi relatado que a SAI é reduzida durante uma crise de enxaqueca e é normal interictalmente e provavelmente está associada a distúrbios cognitivos durante uma crise de enxaqueca .
Donepezil, um inibidor da acetilcolinesterase foi capaz de induzir a antinocicepção em ratos de uma maneira dose dependente. Donepezil induziu antinocicepção mostrou-se dependente da ativação colinérgica uma vez que foi inibido por uma escopolamina antagonista muscarínica não-seletiva. Em um estudo farmacológico clínico de rótulo aberto, o donepezil foi considerado eficaz na profilaxia da enxaqueca tanto em pacientes com enxaqueca episódica quanto crônica. Parece haver uma disfunção colinérgica na enxaqueca e como a atividade colinérgica do córtex está ligada às funções cognitivas, a disfunção colinérgica pode estar relacionada a sintomas cognitivos durante um ataque de enxaqueca.
Em dois pequenos estudos de rótulo aberto, as funções cognitivas foram avaliadas durante o período intericto, enxaqueca não tratada e seguindo um fármaco anti-migrínico, administração sumatriptana. Observou-se um comprometimento cognitivo durante a crise de enxaqueca em relação ao período intericto e as funções cognitivas foram restabelecidas após a administração de sumatriptano (injeção subcutânea de 6 mg ou spray nasal de 20 mg).
Outros distúrbios primários da dor de cabeça
A dor de cabeça de grupo afeta principalmente os homens e tem apenas um décimo da incidência da enxaqueca, mas causa incapacidade comparável à enxaqueca. Existem poucos estudos sobre o desempenho cognitivo em cefaleias de grupo. Embora os pacientes apresentem um declínio cognitivo reversível durante os ataques de cluster, seu desempenho cognitivo foi detectado como normal entre os ataques .
No TTH, a dor de cabeça aguda foi associada a uma função cognitiva reversivelmente comprometida . Em um estudo de coorte de nascimento longitudinal, a dor de cabeça infantil estava relacionada a pior desempenho em medidas cognitivas como QI verbal e de desempenho, linguagem receptiva e leitura, enquanto o desempenho cognitivo de adultos com TTH era semelhante ao dos controles sem dor de cabeça ou com zumbidos sem dor de cabeça. A TTH, conhecida como o distúrbio mais comum da dor de cabeça, é frequentemente mal diagnosticada em pacientes com enxaqueca provável e enxaqueca crónica, resultando numa prevalência muito variável de TTH entre 5,1-78% . É provável que a maioria dos estudos de HTT não sejam realizados em pacientes com HTT pura e que possam ser pelo menos parcialmente responsáveis por problemas cognitivos detectados em estudos de HTT. De fato, o teste de DST estava intacto durante ataques de cefaléia em pacientes com HTT pura, enquanto as DSTs foram significativamente elevadas em ataques de enxaqueca. A DST diferencia a patologia central da enxaqueca da TTH e, as DST normais na TTH poderiam sugerir um melhor estado cognitivo em ataques de TTH pura.