EVOLVENDO A POLÍTICA DE INVESTIGAÇÃO
Nos últimos anos, tem sido dada uma atenção considerável às diferenças e semelhanças entre as mulheres e os homens (1) a nível social por parte dos investigadores que avaliam como os comportamentos individuais, Os estilos de vida e o meio ambiente afetam o desenvolvimento biológico e a saúde e (2) ao nível de todo o organismo por clínicos e pesquisadores aplicados que investigam os órgãos e sistemas componentes do ser humano. Contudo, os cientistas têm prestado muito menos atenção ao estudo directo e intencional destas diferenças a nível celular e molecular básico. Onde há dados disponíveis, eles têm sido muitas vezes um subproduto de outras pesquisas. Historicamente, a comunidade de pesquisa assumiu que além do sistema reprodutivo, tais diferenças não existem ou não são relevantes. (Um exemplo é a falta de consideração do sexo de origem das células e tecidos usados na pesquisa)
O estudo conjunto de homens e mulheres para explorar diferenças sexuais não é uma convenção bem estabelecida na prática científica. Desde a Segunda Guerra Mundial e até relativamente recentemente, a pesquisa clínica era realizada principalmente com homens. Como descrito a seguir, tem havido tanto impedimentos conceituais quanto práticos à inclusão de mulheres e uma tendência a subnotificar em vez de destacar as diferenças sexuais que podem trazer possíveis insights científicos. Como resultado, a comunidade médica carece de dados úteis e comparáveis sobre condições que ocorrem de forma desproporcional, que se manifestam de forma diferente ou que requerem abordagens diferentes para o diagnóstico e tratamento em homens e mulheres. Durante muitos anos presumiu-se que os homens, particularmente os homens caucasianos, forneciam a “norma” ou “padrão”, e havia uma tendência a considerar as mulheres como sendo “desviantes ou problemáticas, mesmo no estudo de doenças que afectam ambos os sexos” (Institute of Medicine, 1994, p. 8). Infelizmente, embora alguns relatos agora tratem homens e mulheres como sendo diferentes, mas igualmente “normais”, o hábito de ver o masculino como a norma ou linha de base ainda pode ser encontrado na literatura médica atual (Nicolette, 2000).
O movimento de saúde das mulheres tem trabalhado com sucesso nas últimas décadas para alcançar um aumento significativo na quantidade de pesquisas conduzidas sobre as questões de saúde das mulheres. Os críticos argumentam que a maioria dessas pesquisas tem se concentrado na saúde reprodutiva. Ainda outros sugerem que o pêndulo tem oscilado muito na direção de estudos focados nas mulheres, com os pesquisadores agora coletando dados exclusivamente sobre as mulheres sem incluir os dados correspondentes sobre os homens. No entanto, o estudo das diferenças baseadas no sexo na biologia tem produzido informações benéficas para a saúde tanto de homens quanto de mulheres.
A justificação para excluir as mulheres dos estudos clínicos surgiu parcialmente dos esforços para protegê-las. A proteção de sujeitos de pesquisa em humanos surgiu como uma questão política após a Segunda Guerra Mundial com a emissão do Código de Ética de Nuremberg, em 1949, que delineou os requisitos morais, éticos e legais básicos para conduzir pesquisas com sujeitos humanos (McCarthy, 1994; U.S. Government Printing Office, 1949). Esse documento histórico abriu caminho para uma série de políticas protecionistas, incluindo proteções a sujeitos humanos emitidas pelo Serviço de Saúde Pública dos EUA em 1966, que foram revisadas repetidamente e que acabaram sendo reescritas e publicadas como diretrizes políticas para todo o Departamento de Saúde, Educação e Bem-Estar dos EUA em 1971 e novamente, com regulamentos federais mais rigorosos, em 1974 (45 CFR 46, 30 de maio de 1974).
Esses esforços foram estimulados por uma série de eventos adversos alarmantes, incluindo aqueles causados pela talidomida e pelo dietilstilbestrol (DES), e a exposição de práticas de pesquisa abusivas e antiéticas, tais como o estudo Tuskegee syphilis e o uso dos EUA. Durante a Segunda Guerra Mundial como sujeitos de pesquisa em estudos dos efeitos de agentes de mostarda e lewisite (um gás venenoso) (Institute of Medicine, 1993, 1994).
Embora nenhuma dessas disposições exclua subpopulações específicas da pesquisa clínica, as políticas declararam que sujeitos que eram vulneráveis devido a circunstâncias físicas, mentais ou sociais não devem ser explorados. Assim, poucas mulheres foram incluídas, pois as mulheres grávidas e seus fetos foram agrupados na categoria de “populações vulneráveis” (45 CFR 46, subparte B; Institute of Medicine, 1994). Assim, embora os incidentes com talidomida e DES não estivessem relacionados à participação de mulheres em ensaios clínicos, eles fomentavam uma aversão ao envolvimento de mulheres que estavam ou poderiam ficar grávidas em qualquer pesquisa relacionada a drogas (Institute of Medicine, 1994). (Embora tanto a talidomida quanto os SF tenham sido testados com sucesso em ensaios clínicos, os efeitos colaterais não eram aparentes até que as drogas aprovadas fossem amplamente usadas por mulheres grávidas, que não faziam parte da população do ensaio clínico.)
Em 1977, a Administração de Alimentos e Drogas dos EUA (PDA) emitiu diretrizes recomendando que as empresas farmacêuticas excluíssem as mulheres em seus anos de gravidez dos estudos clínicos da fase I (estudos com sujeitos saudáveis para avaliar a segurança de uma nova droga) (Administração de Alimentos e Drogas dos EUA, 1977). Além disso, o Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA estabeleceu em 1991 que “nenhuma mulher grávida pode se envolver como sujeito em uma atividade… a menos que o objetivo da atividade seja atender à necessidade de saúde da mãe e o feto será colocado em risco apenas na medida mínima necessária para atingir tais necessidades” (45 CFR 46.207).
Científica, as mulheres foram excluídas como participantes de pesquisa clínica porque (1) havia uma crença geral entre os pesquisadores clínicos de que homens e mulheres não diferem significativamente em resposta ao tratamento na maioria das situações, e (2) a inclusão de mulheres introduz variáveis adicionais (na forma de ciclos hormonais) e diminui a homogeneidade da população estudada (Institute of Medicine, 1994). Ironicamente, mesmo reconhecendo-se que o ciclo hormonal feminino é uma variável de confusão significativa e que as substâncias de teste poderiam responder de forma imprevisível às flutuações hormonais, acreditou-se, no entanto, que homens e mulheres eram suficientemente semelhantes para que fosse aceitável tratar as mulheres com terapias desenvolvidas apenas com base nos resultados de estudos realizados com homens como sujeitos de pesquisa (Haseltine e Jacobson, 1997).
A política de exclusão continuou até meados da década de 1980, quando, em 1985, o U.S. Public Health Service Task Force on Women’s Health Issues concluiu que os cuidados de saúde para as mulheres e a qualidade das informações de saúde disponíveis para as mulheres tinham sido comprometidos pela falta histórica de pesquisas sobre questões de saúde da mulher (U.S. Public Health Service, 1985). Em resposta, o NIH emitiu uma nova política em 1986 que incentivava a inclusão das mulheres na pesquisa clínica, solicitava justificação para a exclusão das mulheres e sugeria avaliação dos dados para as diferenças por sexo. Uma investigação realizada em 1990 pelo U.S. General Accounting Office (GAO), entretanto, constatou que as diretrizes não estavam sendo implementadas com nenhuma regularidade (U.S. General Accounting Office, 1990).
Com o aumento do interesse público e do governo na composição das populações estudadas, o NIH criou um novo escritório, o Office of Research on Women’s Health (ORWH), e emitiu uma declaração política mais forte sobre a inclusão de mulheres e minorias em estudos clínicos. Em 1993, com a aprovação da Lei de Revitalização dos Institutos Nacionais de Saúde (P.L. 103-43), o ORWH foi autorizado por lei e as diretrizes para a inclusão de mulheres e minorias tornaram-se lei. Nesse mesmo ano, a FDA levantou as restrições de 1977 sobre a inclusão de mulheres na fase I de seus filhos em ensaios clínicos e incentivou a análise de dados clínicos por sexo, mas não exigiu a inclusão de ambos os sexos em ensaios clínicos (Merkatz et al., 1993). Em 1998, a FDA publicou a regra final, Investigational New Drug Applications e New Drug Applications (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, 1998). Essa regra permite que a agência se recuse a registrar qualquer novo pedido de drogas que não analise adequadamente os dados de segurança e eficácia por sexo.
Em 2000, o GAO reavaliou o progresso do NIH na condução de pesquisas sobre saúde da mulher na década desde a publicação do relatório GAO de 1990. O GAO relatou que o NIH fez “progressos significativos na implementação de uma política reforçada de inclusão das mulheres na pesquisa clínica”, tratando a inclusão de mulheres e minorias como uma questão de mérito científico no processo de revisão da pesquisa extramural (Escritório Geral de Contabilidade dos Estados Unidos, 2000, p. 2). Entretanto, o relatório GAO observou que houve menos progresso na análise encorajadora dos dados por sexo.
NIH concordou com a conclusão geral do GAO. Com relação à crítica de que o NIH não assegurou a análise dos dados por sexo, o NIH levantou preocupações que o GAO tinha incluído em sua revisão relatórios não publicados baseados em pesquisas que tinham ocorrido antes da promulgação dos novos requisitos (Kirschstein, 2000). Os relatórios referidos na auditoria GAO (que foram subsequentemente publicados ) analisaram artigos publicados entre 1993 e 1998 em revistas seleccionadas e descobriram que poucos, se é que existiam, dados da investigação financiada ao abrigo do mandato de 1993 para a inclusão de mulheres em ensaios clínicos teriam estado disponíveis ou publicados dentro desse período (Pinn, 2000).
Apesar do progresso feito no foco da pesquisa em saúde da mulher e da inclusão da mulher em ensaios clínicos, tal pesquisa terá valor limitado, a menos que as implicações subjacentes – ou seja, as diferenças reais entre homens e mulheres que tornam tal pesquisa tão crítica – sejam sistematicamente estudadas e elucidadas. Tais pesquisas podem melhorar a base de interpretação dos resultados de estudos separados com homens e mulheres, ajudando a esclarecer as descobertas de que não há diferenças de sexo essenciais, e sugerindo mecanismos a serem seguidos quando forem encontradas diferenças de sexo. A disponibilidade de explicações mecanicistas também é fundamental para o uso efetivo do conhecimento atual, ou seja, indicar onde a pesquisa existente feita apenas com uma população masculina ou apenas com uma população feminina tem maior ou menor probabilidade de ser diretamente aplicável a ambos os sexos.