I. Problema/Condição.

Testes laboratoriais de rotina são realizados com bastante frequência no hospital, tanto para fins diagnósticos em pacientes sintomáticos como para triagem em pacientes assintomáticos. Muitos desses testes de triagem agora incluem fosfatase alcalina sérica; embora essa enzima esteja presente em tecidos de todo o corpo, ela é mais frequentemente elevada em pacientes com doença hepática e óssea. Este teste frequente resultou em um aumento dramático no número de resultados de testes químicos normais e anormais que devem ser avaliados pelos médicos.

Valores de referência laboratorial normais são definidos como aqueles que ocorrem dentro de dois desvios padrão da média calculada a partir de uma população “normal”. Portanto, por definição, 5% dos pacientes normais terão anormalidades de qualquer teste (2,5% estão acima e 2,5% estão abaixo dos dois desvios padrão definidos). Outra forma de colocar isto é que 1 em cada 20 testes encomendados pode ser anormal para a faixa de referência, mas normal para a população medida. É importante enfatizar que resultados falso-positivos são mais prováveis em pacientes que têm uma probabilidade pré-teste baixa de ter doença.

Fosfatases alcalinas são um grupo de metalloenzimas de zinco que catalisam a hidrólise de ésteres de fosfato com distribuição tecidual ampla. Como o nome indica, esta enzima funciona melhor a um pH alcalino e, portanto, a enzima é praticamente inativa no sangue. As fosfatases alcalinas actuam dividindo o fósforo, criando um ambiente alcalino. Elas são encontradas predominantemente no fígado e no osso, com enzimas intestinais contribuindo com até 20% da atividade total; outros leitos teciduais incluem o rim, placenta, córtex adrenal, pulmão.

A origem da fosfatase alcalina sérica tem interessado muitos trabalhadores desde que H. D. Kay (1929) e W.M. Roberts (1930) demonstraram que o aumento da atividade sérica foi encontrado em certos distúrbios ósseos e hepatobiliares. Há muito se percebeu que a fosfatase alcalina sérica surge de tecidos ricos na enzima, e a origem desta enzima está intrinsecamente ligada à dos mecanismos pelos quais a atividade sérica é aumentada na saúde e na doença.

Para proporcionar cuidados de saúde de alta qualidade e com boa relação custo-benefício (fiscal e não fiscal), uma abordagem racional para a avaliação adequada da fosfatase alcalina sérica elevada é essencial para todos os médicos praticantes. A interpretação de todos os testes médicos deve ser feita dentro do contexto clínico do paciente. Assim, a avaliação inicial para um paciente com fosfatase alcalina elevada deve envolver uma avaliação dos sintomas do paciente, fatores de risco, condições concomitantes, medicamentos ou uso de drogas, histórico e achados de exames físicos, e até mesmo a consideração de que pode potencialmente haver um erro laboratorial.

A. Qual é o diagnóstico diferencial para este problema?

A fosfatase alcalina está amplamente distribuída em todo o corpo, e normalmente é abundante em parênquima hepático, osteoblastos, mucosa intestinal, células placentárias e epitélio renal. Embora a principal importância para medir a fosfatase alcalina seja verificar a possibilidade de doença óssea ou hepática, a formação de um diagnóstico diferencial deve concentrar-se na patologia (ver abaixo as causas das elevações normais e fisiológicas) encontrada dentro de cada local onde as enzimas são encontradas. Como a fosfatase alcalina é geralmente medida coletivamente dentro de “testes de função hepática”, pode ser útil começar organizando os diagnósticos em causas hepatobiliares e não hepatobiliares de fosfatase alcalina elevada.

As causas hepatobiliares de fosfatase alcalina elevada podem ser ainda divididas em doença hepática colestésica/congestiva ou doença hepática infiltrativa:

Doença hepática/congestiva:

• Obstrução dos canais biliares (intra ou extra-hepáticos)

• Hepatite (viral, parasitária, induzida pelo álcool, abscesso associado)

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  Cirrose biliar primária

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  Colangite esclerosante primária

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  Medicação induzida (incluindo nutrição parenteral total)

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  Hepatopatia congestiva/Insuficiência cardíaca congestiva

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  Não-sepse hepatobiliar

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  Colestase pós-operatória

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  Rejeição de órgãos após transplante

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  Ductopenia biliar adulta

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  Perturbações hereditárias da colestase

Doença infiltrativa:

• Metástases no fígado

• Malignidade primária (linfoma, carcinoma hepatocelular)

• Sarcoidose, tuberculose, e outras doenças granulomatosas

• Fígado gordo

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  Amyloidose

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Fosfatase alcalina não hepatobiliar elevada pode ser ainda dividida em osteoblástica/doença óssea e doença não óssea, não hepática:

Osteoblástica/doença óssea:

• Doença de Paget (historicamente conhecida como osteitis deformans)

• Crescimento ósseo fisiológico e patológico (fratura cicatrizante, tumores ósseos osteoblásticos, câncer metastático para o osso, mieloma, osteomalacia)

• Hipertiroidismo

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  Hiperparatirodismo (osteitis fibrosa cystica)

• Crônica osteomielite

• Deficiência de vitamina D

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  Tratamento da osteoporose

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  Acromegalia

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Não-osso, doença não hepática:

• Inflamação gastrointestinal (ulcerações, doença inflamatória intestinal)

• Câncer (broncogénico, mama, cólon, ovário, cervical, próstata)

• Hiperfosfatemia

• Anemia perniciosa

• Infarto do miocárdio, renal e por vezes pulmonar

• Insuficiência renal (osteodistrofia renal, diminuição do clearance)

B. Descrever uma abordagem/método de diagnóstico ao paciente com este problema.

Quando uma elevação sérica de fosfatase alcalina é detectada, ela deve ser interpretada no contexto clínico dos achados históricos e do exame físico do paciente. A atividade enzimática da fosfatase alcalina é estimulada nos tecidos durante o metabolismo ativo, e como tal existem causas fisiológicas e patológicas de elevações nesta enzima. O primeiro passo na abordagem diagnóstica, portanto, deve ser avaliar para causas fisiológicas da elevação.

1. Avaliar por causas fisiológicas da elevação:

Medida em estado de jejum: O nível sérico de fosfatase alcalina pode aumentar (até duas vezes o limite superior do normal) após a ingestão de alimentos, particularmente os pacientes com tipo sanguíneo O ou B, como resultado da isoenzima intestinal.

Utilizar populações de referência apropriadas para as faixas etárias: Em crianças, a atividade da fosfatase alcalina sérica é consideravelmente elevada e se correlaciona bem com a taxa de crescimento ósseo. Adicionalmente, pacientes acima dos 60 anos de idade têm valores um pouco mais elevados (até 1,5 vezes o normal) do que os adultos mais jovens. Atualmente, faixas de referência separadas são necessárias apenas para crianças, com base na idade e sexo; uma única faixa de referência é adequada para adultos acima de 25,

Utilizar faixas de referência apropriadas para pacientes grávidas: As mulheres no terceiro trimestre de gravidez têm níveis elevados de fosfatase alcalina (aumenta até 2-3 vezes o normal) devido a um influxo de fosfatase alcalina placentária. Uma faixa de referência separada é necessária para pacientes grávidas.

Curar uma causa não genética a partir da história familiar: Há relatos de uma elevação familiar benigna nos níveis séricos de fosfatase alcalina devido ao aumento dos níveis de fosfatase alcalina intestinal.

2. Determinar a fonte da fosfatase alcalina:

Por causa das diversas fontes da enzima, o primeiro passo para determinar um nível não fisiologicamente elevado de fosfatase alcalina é identificar a fonte da elevação. A separação eletroforética em isoenzimas distintas em gel de poliacrilamida ou sefarose é a forma mais sensível e específica de se fazer isso; entretanto, esses testes não estão amplamente disponíveis e não são comumente utilizados. A origem hepática pode, nestes casos, ser avaliada através da obtenção de soro γ-glutamiltransferase ou 5′-nucleotidase.

As duas enzimas são normalmente elevadas em paralelo com a elevação do nível de fosfatase alcalina em pacientes com distúrbios hepatobiliares. A descoberta de um nível sérico elevado de fosfatase alcalina, mas um nível sérico normal γ-glutamiltransferase ou 5′-nucleotidase, deve levar a uma avaliação das causas não hepatobiliares da elevação da fosfatase alcalina.

Alternativamente, a fonte pode ser identificada usando testes que envolvem a desnaturação térmica da enzima. O achado de um nível elevado de fosfatase alcalina sérica num paciente com uma fração estável ao calor sugere fortemente que a placenta ou um tumor (a isoenzima Regan) é a fonte. A suscetibilidade à inativação pelo calor aumenta, respectivamente, para as fosfatases alcalinas intestinal, hepática e óssea, sendo o osso de longe o mais sensível. Este teste não é confiável e nem sensível nem específico como os testes acima.

3. Avaliar a elevação da fosfatase alcalina específica do tecido:

Fosfatase alcalina hepática:

Se for determinado que o excesso de fosfatase alcalina é de origem hepática, o paciente deve ser avaliado para doença hepática colestática ou infiltrativa. Os testes iniciais devem incluir uma ultra-sonografia do quadrante superior direito, que pode avaliar os ductos biliares, bem como o parênquima do fígado, bem como um anticorpo antimitocondrial, que é altamente sugestivo de cirrose biliar primária.

Um achado de dilatação biliar sugere a presença de obstrução da árvore biliar. Neste cenário, ou na presença de coledocolitíase, a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica deve ser o próximo exame para identificar a causa da obstrução e, se possível, para intervir.

Patientes com anticorpos antimitocondriais séricos devem ser submetidos a biopsia hepática para confirmar o diagnóstico de cirrose biliar primária.

Se o anticorpo antimitocondrial sérico for negativo e a ecografia do quadrante superior direito não revelar nenhuma anormalidade, avaliar o grau de elevação do nível sérico de fosfatase alcalina. Se o nível for >50% acima do nível normal por mais de 6 meses, é recomendada uma biopsia hepática e uma colangiopancreatografia retrógrada endoscópica ou uma colangiopancreatografia de ressonância magnética. Se o nível de fosfatase alcalina for inferior a isso, os resultados de todos os outros exames de enzimas hepáticas são normais, e o paciente não tem sintomas, a observação isolada pode ser perseguida.

Fosfatase alcalina não hepática:

Porque as elevações da fosfatase alcalina sérica são originárias predominantemente do fígado e do osso, o foco nas causas de isoenzimas ósseas elevadas deve ser perseguido se a elevação for determinada como sendo de origem não hepática e não existir outra fonte clara.

A isoenzima óssea é elevada como resultado do aumento da atividade osteoblástica. Os valores totais mais elevados têm sido atribuídos à doença de Paget e à osteomalacia/rickets, com níveis correlacionados com a extensão da doença em levantamentos esqueléticos e com parâmetros de reabsorção óssea. Além desses processos da doença, a avaliação da saúde esquelética e de distúrbios ósseos específicos deve ser feita dentro do contexto clínico do paciente.

Likewise, no que se refere ao diagnóstico de causas não ósseas, não hepáticas, de fosfatase alcalina elevada, o trabalho diagnóstico tem potencial para ser vasto e deve ser orientado pelo contexto clínico do paciente.

Informação histórica importante no diagnóstico desse problema.

Uma história médica completa é talvez a parte mais importante da avaliação do paciente com níveis elevados de fosfatase alcalina sérica, focando particularmente as causas comuns, conforme observado acima.

No que diz respeito às causas hepáticas de fosfatase alcalina elevada, a história clínica deve focar os sintomas da doença hepática – sua natureza, padrão de início e progressão – e os fatores de risco associados. Os sintomas da doença hepática incluem sintomas constitucionais como fadiga, fraqueza, náuseas, falta de apetite, mal-estar, bem como os sintomas mais específicos do fígado como icterícia, urina escura, fezes claras, prurido, dor abdominal e inchaço. Os principais fatores de risco que devem ser procurados na história incluem detalhes sobre o uso de álcool, medicamentos (incluindo compostos herbais, medicamentos prescritos, medicamentos ilícitos e medicamentos de venda livre), hábitos pessoais, atividade sexual, viagens, exposição parenteral, cirurgia recente, história recente de viagens e história familiar de doença hepática.

Avaliação das causas osteoblásticas/espinhais deve focar nos sintomas de dor óssea, história de fraturas, deformidades ósseas, espasmos musculares, cãibras, dificuldade de caminhar, artrite e dormência/tungimento. Entretanto, muitos desses pacientes são assintomáticos.

Manobras de exame físico que provavelmente serão úteis no diagnóstico da causa desse problema.

O exame físico geralmente complementa, ao invés de substituir, a necessidade de abordagens diagnósticas adicionais durante a avaliação de uma fosfatase alcalina sérica elevada. Os achados típicos na doença hepática são icterícia, hepatomegalia, sensibilidade hepática, esplenomegalia, angioma de aranha, eritema palmar, escoriações, desgaste muscular, ascite, edema, dilatação das veias abdominais, asterixia, confusão, ginecomastia, atrofia testicular. O exame esquelético pode revelar sensibilidade óssea ou deformidades.

Testes laboratoriais, radiográficos e outros exames que possam ser úteis no diagnóstico da causa deste problema.

Veja acima na abordagem diagnóstica.

C. Critérios para diagnosticar cada diagnóstico no método acima.

Apontando um alto índice de suspeita para doenças específicas, ajuda a orientar o trabalho de diagnóstico. Estão incluídos métodos de diagnóstico relacionados a doenças comuns que apresentam fosfatase alcalina sérica elevada:

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Doença hepática colangiopancreática/congestiva:

• Obstrução dos canais biliares:A dilatação pode ser inicialmente visualizada por ultra-som e confirmada por colangiopancreatografia retrógrada endoscópica ou colangiopancreatografia de ressonância magnética, que também pode ser capaz de diagnosticar a etiologia.

• Cirrose biliar primária:A presença de anticorpos anti-mitocondrial no contexto de fosfatase alcalina elevada, sem anomalias evidentes, deve provocar uma biopsia hepática que demonstre a destruição do ducto biliar e colangite granulomatosa, o que é diagnóstico, bem como importante no estadiamento da doença.

• Colangite esclerosante primária:p-ANCA é positiva na maioria dos pacientes, embora a colangiopancreatografia endoscópica retrógrada ou a colangiopancreatografia por ressonância magnética demonstrando que as estrangulamentos multifocais dos ductos biliares são diagnósticos.

• Medicação induzida: há mais de 600 medicações que foram relatadas como causadoras de lesão hepática. É importante estar atento aos efeitos secundários dos medicamentos (tanto prescritos como não prescritos). O diagnóstico de lesão hepática induzida por medicamentos requer frequentemente a exclusão de causas virais, tóxicas, cardiovasculares, hereditárias e malignas. Muitas vezes, na prática clínica, é realizado um estudo sem a medicação suspeita, seguido por uma reverificação da fosfatase alcalina sérica.

Doença hepática infecciosa:

Malignidade primária e metástases hepáticas:Estas lesões são geralmente demonstradas por ultra-som, ocasionalmente requerem biópsia para diagnóstico tecidual

Sarcoidose:As lesões podem ser vistas por ultra-som, freqüentemente necessitando de biópsia hepática, o que demonstra os granulomas não caseosos característicos, a fim de distinguir a malignidade. Exclusão de drogas e outras causas de doença granulomatosa também devem ocorrer.

Fígado gordo:Vários métodos radiográficos podem detectar a presença de gordura dentro do fígado, comumente vista na ultrassonografia do quadrante superior direito. A gordura do fígado pode estar associada à obesidade, diabetes, ingestão de álcool, quimioterapia.

Amyloidose:Hepatomegalia pode ser demonstrada em estudos radiográficos que podem mostrar envolvimento hepático não homogêneo. A biópsia hepática demonstrando birefringência com coloração vermelha Congo estabelece o diagnóstico, porém não estabelece o tipo de amiloidose. Como tal, prefere-se biópsias de gordura, pele ou retal se possível.

Doença osteoblástica/osteoblástica:

Doença de Paget: O diagnóstico é feito principalmente pela demonstração de deformidades ósseas características em imagens radiológicas no contexto de marcadores séricos de turnover ósseo.

Crescimento ósseo fisiológico e patológico:Geralmente o diagnóstico é confirmado com estudos radiográficos.

Hipertiroidismo:Diagnóstico com medida sérica do hormônio estimulador da tireóide e da tiroxina.

Hiperparatiroidismo: Diagnóstico com medição sérica da hormona cálcica e paratiróide.

D. Testes diagnósticos sobreutilizados ou “desperdiçados” associados à avaliação deste problema.

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A. Gerenciamento do Problema Clínico Fosfatase Alcalina Elevada.

Raramente o médico irá encontrar condições emergentes com uma fosfatase alcalina elevada isolada que precisa ser tratada antes do adequado trabalho diagnóstico. Em condições de emergência associadas com fosfatase alcalina elevada (ou seja, insuficiência hepática aguda, sepse não hepatobiliar, tireotoxicose), haverá outros achados mais específicos para ajudar a orientar o médico para planos de tratamento específicos.

B. Problemas comuns e efeitos colaterais do manejo deste problema clínico.

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IV. Qual é a evidência?

“Revisão Técnica da AGA sobre a Avaliação dos Testes de Química Hepática”. Gastroenterologia. vol. 123. 2002. pp. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. “Diagnóstico e Tratamento Actuais em Gastroenterologia”. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. “Fosfátase Alcalina”. The New England Journal of Medicine… vol. 286. 1972. pp. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. “Harrison’s Principles of Internal Medicine”. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. “Avaliação de resultados de enzimas hepáticas anormais em pacientes assintomáticos.”. The New England Journal of Medicine… vol. 342. 2000. pp. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. ” Causas da Fosfatase Alcalina Óssea Alta”. Biotecnologia e Equipamentos Biotecnológicos. vol. 21. 2007. pp. 194-197.