… para a Organização Mundial de Saúde, em 2008, as taxas de obesidade dobraram desde 1980. Além disso, mais de 1,4 bilhões de adultos (35%) em todo o mundo estavam acima do peso e 11% eram obesos, e essas condições podem levar a tipos de doenças de múltiplas pontas e à morte quando não tratadas. A morte por obesidade é responsável por mais de 3,4 milhões de adultos a cada ano e pode ser atribuída a diabetes (44%), doenças cardíacas (23%) e câncer (até 41%). Em relação ao câncer, estudos demonstraram uma estreita associação entre o excesso de peso corporal e o risco aumentado de câncer esofágico, pancreático, colorretal, endometrial, de mama e renal . A obesidade também está associada à doença não alcoólica do fígado gorduroso (NAFLD) e à esteatose não alcoólica do fígado (NASH) e ao desenvolvimento de câncer de fígado . Estas observações compostas são os custos directos e indirectos que, em última análise, afectam a produtividade nacional . A obesidade é causada por um desequilíbrio entre a ingestão e o consumo de calorias e um estilo de vida sedentário. Mais ainda, nos últimos 30 anos tem havido um aumento progressivo da ingestão calórica diária das dietas ocidentais. Curiosamente, a ingestão total e saturada de ácidos gordos como percentagem do consumo de energia diminuiu nos últimos 30 anos. Portanto, o aumento na ingestão calórica é mais provável a partir de uma dieta rica em hidratos de carbono. Isto é apoiado pelos dados do Centro Nacional de Estatísticas de Saúde dos EUA, que mostram um aumento de 67,7-g no consumo de carboidratos por dia nos homens e um aumento de 62,4-g nas mulheres entre o período de 1971 e 2004. Na dieta ocidental, uma das principais fontes de carboidratos são os adoçantes, e o consumo de adoçantes aumentou de 33 para 43 kg por pessoa nos últimos 30 anos. Eles são encontrados em alimentos processados, produtos de apoio, condimentos, refrigerantes, doces, produtos lácteos e sucos de frutas centrados em confeitos. A frutose constitui mais de 40% do consumo de adoçantes, e o consumo de xarope de milho com alto teor de frutose (HFCS) aumentou mais de 1000% entre 1970 e 1990 . Até os anos 60, a sacarose continuou sendo o adoçante de escolha. No entanto, nesta época, a HFCS tornou-se o adoçante preferido devido ao seu maior poder adoçante, maior vida útil, menor custo e capacidade de manter a umidade por mais tempo nos alimentos de base. Por exemplo, entre 1950 e 2000, o consumo de refrigerantes aumentou de 37,9 L para mais de 189,3 L por ano . O monossacarídeo pode ser con- sumado como sacarose (50% de frutose e 50% de glicose) ou HFCS (55%-65% de frutose). O aumento paralelo do consumo de HFCS e obesidade durante os últimos 30 anos levou à sugestão de uma correlação entre a sua ingestão e a progressão da doença humana. Nesta revisão, discutiremos os efeitos fisiológicos conhecidos da frutose devido ao sobreconsumo nas dietas ocidentais. A frutose é metabolizada de forma muito diferente da glicose; assim, seu destino metabólico e suas ações são divergentes. Nesta luz, a frutose pode participar do desenvolvimento da síndrome metabólica que consiste no ganho de peso, resistência à insulina, hipertrigliceridemia e hipertensão, que por sua vez estão associadas ao desenvolvimento da diabetes, inflamação e lipogênese. A frutose pode aumentar a permeabilidade intestinal e a liberação de endotoxinas e afetar a função mitocondrial, a liberação proinflamatória de citocinas, a sinalização de insulina e os danos ao DNA. Os níveis de ácido úrico são aumentados por dietas de alta frutose, que são conhecidas por induzir hipertensão arterial e problemas cardiovasculares ou reduzir a neurogênese no hipocampo. Além destes, a frutose tem sido sugerida como parcialmente responsável no desenvolvimento do câncer, especialmente do carcinoma hepatocelular (HCC). Alguns destes destinos da frutose e seus potenciais efeitos na fisiologia e na doença serão discutidos mais adiante na próxima seção. Embora a glicose e a frutose tenham as mesmas fórmulas químicas (C 6 H 12 O 6 ), sua estrutura química difere pela substituição de um grupo hemiacetal da posição 1 da cadeia de carbono da glicose por um grupo hemi-celular na posição 2 da frutose . Além disso, um átomo de hidrogênio da glicose é substituído pelo radical CH 2 OH presente na frutose (Figura 1). Estas simples modificações estruturais resultam em propriedades absorventes e metabólicas completamente diferentes, que têm implicações fundamentais para os fungos celulares e processos de doenças para a frutose . Quando grandes quantidades de açúcar chegam ao intestino, elas são clivadas por dissacarídeos em unidades menores de glicose e frutose. A glicose é absorvida através do intestino por um transportador de glicose dependente de sódio. Em contraste, a frutose é absorvida no duodeno e no jejuno pelo transportador de glicose específico da frutose 5 (GLUT5) . Então ambas as substâncias entram na circulação portal do fígado, onde são absorvidas pelo fígado ou viajam através da circulação para outros órgãos através da família específica de transporte de soluto 2 de GLUTs . A glicose é transportada para os hepatócitos e para a maioria dos outros tipos celulares pelo GLUT4, o transportador insulino-dependente específico do glucose-dependente. Uma vez absorvida pelos hepatócitos, a glicose é submetida a glicólise, na qual o glucoki- nase fosforilatos glicose para glucose-6-fosfato que pode ser convertido em glicogênio ou ainda metabolizado pela via pentose fosfato (PPP) ou glicólise para gerar lipídios, aminoácidos e piruvato e finalmente energia no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). Quando a concentração de glicose na corrente sanguínea é elevada, a insulina é libertada a partir das células beta pancreáticas. Isto aumenta a densidade dos transportadores de glicose na superfície das células para facilitar a absorção da glicose. Da mesma forma, promove a formação de glicogênio aumentando a transcrição da glucocinase através da atividade do elemento regulador de esterol 1c e pela inibição indireta da fosforilação da glucose-6-fosfato através da fosfuctoquinase pela produção a jusante de ATP (adenosina trifosfato) e citrato. Em contraste, a frutose é transportada para dentro da célula pela ação independente da insulina, trans-porter GLUT5 específico da frutose, que tem afinidade limitada para outros açúcares. O fígado é o principal local do metabolismo da frutose e remove até 70% da frutose portal, deixando os 30% restantes para o metabolismo por outros tecidos . O GLUT5 é expresso em vários outros tecidos, incluindo o rim, tecidos músculo-esqueléticos, testículos, gordura e cérebro . O GLUT5 não responde à insulina, deixando assim a captação da frutose desinibida. Dentro da célula, a frutose é fosforilada a fructo-tose-1-fosfato pela fructoquinase e, posteriormente, clivada pela aldolase B para formar gliceraldeído e fosfato de dihidroxiacetona. Tanto o gliceraldeído como o fosfato de diidroxiacetona podem então ser convertidos em glicerol-3-fosfato ou em gliceraldeído-3-fosfato. Estes triosefosfatos podem ainda ser metabolizados para gerar espinhas dorsais para fosfolípidos e triacilglicerol-sintético. O glicerol-3-fosfato pode produzir moléculas de glicerol acilo, que são então utilizadas para a síntese de lipo-protéica de muito baixa densidade. O glicerol-3-fosfato pode reentrar na glicólise para produzir piruvato, acetil-CoA, ATP, e citrato através do ciclo TCA. Além disso, a acetil-CoA citosólica pode fornecer carbono para lipogênese de novo (DNL) e ácidos graxos de cadeia longa, que são esterificados para triglicerídeos . Significativamente, a entrada do gliceraldeído-3-fosfato na glicólise ultrapassa as duas etapas limitadoras de taxa de glucocinase e glucose-6-fosfato . Além disso, a fructoquinase é independente da insulina e do citrato, o que permite que a fructoquinase tenha uma activação sus- tada e contínua e é insensível a quaisquer loops de feedback negativo. Além disso, a KHK existe em duas formas, KHK A e C, sendo C a principal isoforma hepática e tem um K m que é 10 vezes maior que a glucoki- nase . O KHK utiliza ATP e rapidamente esgota os níveis de ATP e fosfato intracelu-lar devido ao seu alto metabolismo da frutose e aumenta o pool de adenosina difosfato (ADP) e adenosina monofosfato (AMP). Curiosamente, em estudos relativos a dietas de alta frutose, o KHK C é elevado, metaboliza a frutose muito rapidamente, e esgota os níveis de ATP. Os níveis elevados de AMP resultantes podem então ativar a deaminase-1 de AMP para converter AMP em monofosfato de inosina e ácido úrico. O ácido úrico é conhecido por par- ticipar no desenvolvimento da hipertensão. Além disso, estudos com ratos KHK A/C-null alimentados com uma dieta rica em gordura e sacarose mostraram que os ratos do tipo selvagem tinham inflamação, esteatose e fibrose aumentadas, enquanto que estas alterações foram prevenidas nos ratos knock-out. A glicose pode ser facilmente convertida em frutose através do caminho do poliol. A via consiste em duas etapas enzimáticas, onde a glicose é metabolizada por uma fase redutora de aldose para o sorbitol e NADP + e, posteriormente, por desidrogenase de sorbital para gerar a frutose. Assim, nos casos em que a aldose redutase é altamente expressa ou ativada no fígado, como durante a diabetes, é provável que a frutose derivada da glicose possa ter efeitos metabólicos e inflamatórios indesejados. Para …