Efeitos colaterais

Experiência de ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser directamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Em estudos clínicos controlados como monoterapia e terapia combinada com metformina, pioglitazona ou rosiglitazona e metformina, a incidência geral de reações adversas, hipoglicemia e descontinuação da terapia devido a reações adversas clínicas com JANUVIA foram semelhantes ao placebo. Em combinação com glimepiride, com ou sem metformina, a incidência global de reações adversas clínicas com JANUVIA foi maior do que com placebo, em parte relacionada a uma maior incidência de hipoglicemia (ver Tabela 3); a incidência de descontinuação devido a reações adversas clínicas foi semelhante ao placebo.

Dois estudos de monoterapia controlada por placebo, um de 18 e outro de 24 semanas, incluíram pacientes tratados com JANUVIA 100 mg diários, JANUVIA 200 mg diários, e placebo. Também foram realizados cinco estudos de terapia de adição combinada controlada com placebo: um com metformina; um com pioglitazona; um com metformina e rosiglitazona; um com glimepiride (com ou sem metformina); e um com insulina (com ou sem metformina). Nestes estudos, pacientes com controle glicêmico inadequado em uma dose estável da terapia de fundo foram randomizados para terapia de adição com JANUVIA 100 mg diários ou placebo. As reações adversas, excluindo hipoglicemia, relatadas independentemente da avaliação de causalidade pelo investigador em ≥5% dos pacientes tratados com JANUVIA 100 mg diariamente e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo, são mostradas na Tabela 1 para os ensaios clínicos de pelo menos 18 semanas de duração. As incidências de hipoglicemia são mostradas na Tabela 3.

Tabela 1: Estudos Clínicos Controlados por Placebo de Monoterapia JANUVIA ou Terapia Combinada Add-on com Pioglitazona, Metformina + Rosiglitazona, ou Glimepiride +/-Metformina: Reações adversas (Excluindo Hipoglicemia) reportadas em ≥5% dos pacientes e mais comumente do que em pacientes com placebo, Independentemente da Avaliação de Causalidade do Investigador*

No estudo de 24 semanas de pacientes que receberam JANUVIA como terapia de combinação add-on com metformina, não foram relatadas reações adversas independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade em ≥5% dos pacientes e mais comumente do que em pacientes que receberam placebo.

No estudo de 24 semanas de pacientes que receberam JANUVIA como terapia adicional à insulina (com ou sem metformina), não houve reações adversas relatadas independentemente da avaliação de causalidade pelo investigador em ≥5% dos pacientes e mais comumente do que em pacientes que receberam placebo, exceto para hipoglicemia (ver Tabela 3).

No estudo da JANUVIA como terapia de combinação add-on com metformina e rosiglitazona (Tabela 1), até a Semana 54, as reações adversas relatadas independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador em ≥5% dos pacientes tratados com JANUVIA e mais comumente do que em pacientes tratados com placebo foram: infecção do trato respiratório superior (JANUVIA, 15.5%; placebo, 6,2%), nasofaringite (11,0%, 9,3%), edema periférico (8,3%, 5,2%) e cefaléia (5,5%, 4,1%).

Em uma análise conjunta dos dois estudos de monoterapia, o estudo de adição à metformina e o estudo de adição à pioglitazona, a incidência de reações adversas gastrointestinais selecionadas em pacientes tratados com JANUVIA foi a seguinte: dor abdominal (JANUVIA 100 mg, 2.3%; placebo, 2,1%), náusea (1,4%, 0,6%) e diarréia (3,0%, 2,3%).

Em um estudo factorial adicional, 24 semanas, controlado por placebo, da terapia inicial com sitagliptin em combinação com metformina, as reações adversas relatadas (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) em ≥5% dos pacientes são mostradas na Tabela 2.

Tabela 2: Terapia inicial com combinação de Sitagliptin e Metformina: Reações adversas relatadas (independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade) em ≥5% dos pacientes que recebem terapia combinada (e maior do que apenas nos pacientes que recebem Metformin, apenas Sitagliptin, e Placebo)*

Num estudo de 24 semanas de terapia inicial com JANUVIA em combinação com pioglitazona, não foram relatadas reacções adversas (independentemente da avaliação da causalidade pelo investigador) em ≥5% dos pacientes e mais comumente do que em pacientes aos quais foi administrada pioglitazona isoladamente.

Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais ou no ECG (incluindo no intervalo QTc) em pacientes tratados com JANUVIA.

Em uma análise conjunta de 19 ensaios clínicos duplo-cego que incluiu dados de 10.246 pacientes aleatorizados para receber sitagliptin 100 mg/dia (N=5429) ou controle correspondente (ativo ou placebo) (N=4817), a incidência de pancreatite aguda foi 0.1 por 100 pacientes-anos em cada grupo (4 pacientes com um evento em 4708 pacientes-anos para sitagliptin e 4 pacientes com um evento em 3942 pacientes-anos para controle).

Hipoglicemia

Nos estudos acima (N=9), as reações adversas da hipoglicemia foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia sintomática. Não foi necessária uma medição simultânea da glicemia, embora a maioria (74%) dos relatos de hipoglicemia fosse acompanhada por uma medição da glicemia ≤70 mg/dL. Quando a JANUVIA foi coadministrada com sulfonilureia ou insulina, a percentagem de pacientes com pelo menos uma reacção adversa de hipoglicemia foi superior à do grupo placebo correspondente (Tabela 3).

Tabela 3: Incidência e Taxa de Hipoglicemia* em Estudos Clínicos Controlados por Placebo quando JANUVIA foi usada como Terapia Adicional ao Glimepiride (com ou sem Metformina) ou Insulina (com ou sem Metformina), Independentemente da Avaliação de Causalidade do Investigador

Numa análise conjunta dos dois estudos de monoterapia, o estudo add-on para metformina e o estudo add-on para pioglitazona, a incidência geral de reações adversas de hipoglicemia foi de 1.2% em pacientes tratados com JANUVIA 100 mg e 0,9% em pacientes tratados com placebo.

No estudo de JANUVIA como terapia combinada de add-on com metformina e rosiglitazona, a incidência global de hipoglicemia foi de 2,2% em pacientes que receberam add-on de JANUVIA e 0,0% em pacientes que receberam add-on de placebo até a Semana 18. Até a Semana 54, a incidência global de hipoglicemia foi de 3,9% nos pacientes que receberam JANUVIA e de 1,0% nos pacientes que receberam placebo suplementar.

No estudo factorial de 24 semanas, controlado por placebo, da terapia inicial com JANUVIA em combinação com metformina, a incidência de hipoglicemia foi de 0.6% em pacientes que receberam placebo, 0,6% em pacientes que receberam JANUVIA sozinhos, 0,8% em pacientes que receberam metformina sozinhos e 1,6% em pacientes que receberam JANUVIA em combinação com metformina.

No estudo de JANUVIA como terapia inicial com pioglitazona, um paciente que tomou JANUVIA experimentou um episódio grave de hipoglicemia. Não houve episódios graves de hipoglicemia relatados em outros estudos, exceto no estudo envolvendo a coadministração com insulina.

Em um estudo adicional, controlado por placebo durante 30 semanas, de pacientes com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com metformina comparando a manutenção da sitagliptin 100 mg versus retirada da sitagliptin ao iniciar a terapia com insulina basal, a taxa de eventos e incidência de hipoglicemia sintomática documentada (medição da glicemia ≤70 mg/dL) não diferiu entre os grupos sitagliptin e placebo.

Testes Laboratoriais

Estudos clínicos cruzados, a incidência de reações adversas laboratoriais foi semelhante em pacientes tratados com JANUVIA 100 mg em comparação com pacientes tratados com placebo. Um pequeno aumento no número de leucócitos foi observado devido a um aumento nos neutrófilos. Esse aumento no número de leucócitos (de aproximadamente 200 células/microL vs placebo, em quatro estudos clínicos conjuntos controlados por placebo, com uma contagem média de leucócitos basal de aproximadamente 6600 células/microL) não é considerado clinicamente relevante. Em um estudo de 12 semanas de 91 pacientes com insuficiência renal crônica, 37 pacientes com insuficiência renal moderada foram randomizados para JANUVIA 50 mg diariamente, enquanto 14 pacientes com a mesma magnitude de insuficiência renal foram randomizados para placebo. Aumentos médios (SE) da creatinina sérica foram observados em pacientes tratados com JANUVIA e em pacientes tratados com placebo . A significância clínica deste aumento adicional da creatinina sérica em relação ao placebo não é conhecida.

Postmarketing Experience

Reações adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós-proval da JANUVIA como monoterapia e/ou em combinação com outros agentes anti-hiperglicêmicos. Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com confiabilidade sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas.

Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia, angioedema, erupção cutânea, urticária, vasculite cutânea, e condições esfoliantes da pele incluindo síndrome de Stevens-Johnson; elevações de enzimas hepáticas; pancreatite aguda, incluindo hemorragia fatal e não fatal e pancreatite necrosante; piora da função renal, incluindo insuficiência renal aguda (por vezes necessitando de diálise); artralgia grave e incapacitante; penfigóide bolhoso; obstipação intestinal; vómitos; dores de cabeça; mialgia; dor nas extremidades; dores nas costas; prurido; ulceração da boca; estomatite; rabdomiólise.

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