Monster’s Ball, a produção de estreia da Lee Daniels Entertainment, foi um sucesso crítico e de bilheteira. Halle Berry ganhou o Oscar de Melhor Atriz; o filme também foi indicado para Melhor Roteiro Original. Daniels disse que não participou do Oscar quando o filme ganhou, citando seus desafios com o vício e sua luta para saber se “merecia” participar, segundo uma entrevista emocionada na MSNBC em 2019.
A sua produção de 2004 The Woodsman, estrelada por Kevin Bacon, Kyra Sedgwick e Mos Def, estreou no Sundance Film Festival. Depois, recebeu três indicações ao Independent Spirit Awards 2005, o Prémio CICAE Arthouse no Festival de Cannes, o Prémio do Júri no Festival Internacional de Cinema de Deauville e um prémio “Menção Especial de Excelência em Realização Cinematográfica” do Conselho Nacional de Revisão. O ex-presidente Bill Clinton convenceu a Daniels a produzir anúncios de utilidade pública para encorajar os jovens de cor a votar. A campanha foi lançada em Março de 2004 e contou com os vencedores do Grammy LL Cool J e Alicia Keys.
A sua primeira realização, Shadowboxer de 2006, estreou no Festival Internacional de Cinema de Toronto. Estrelou Helen Mirren, Cuba Gooding Jr., Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt, e Macy Gray. Foi indicado para Melhor Novo Diretor no Festival de San Sebastian.
A sua produção de 2008 Tennessee foi escrita por Russell Schaumberg e dirigida por Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes); o filme é sobre dois irmãos, interpretados por Adam Rothenberg e Ethan Peck, que viajam do Novo México para o Tennessee para procurar o seu pai afastado. Pelo caminho eles conhecem Krystal (Mariah Carey), uma aspirante a cantora que foge de seu marido controlador (Lance Reddick) para se juntar a eles em sua jornada.
Seu filme de 2009 Precious contou a história de uma garota obesa, analfabeta, de 16 anos (Gabourey Sidibe) que vive em um apartamento da Seção 8 no Harlem. Ela foi impregnada duas vezes pelo seu pai, Carl, e sofre abusos físicos, sexuais e emocionais de longa duração da sua mãe desempregada, Mary (Mo’Nique). Carey apareceu como assistente social. O filme foi exibido no Festival de Cinema de Sundance de 2009 e foi aclamado por todos. Mo’Nique ganhou o Oscar de melhor atriz coadjuvante, Daniels foi indicada para o Oscar de melhor diretor e o filme recebeu a indicação de melhor filme. Foi um sucesso financeiro de 63 milhões de dólares em todo o mundo contra um orçamento de 10 milhões.
Em 2010, Grace Hightower De Niro, que apareceu em Precious, presenteou Daniels com o Prêmio Espírito Criativo do Instituto Pratt.
Daniels dirigiu The Paperboy (2012), baseado no romance de Pete Dexter de 1995, que escreveu o roteiro original que foi desenvolvido por Daniels; ele estrelou Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack e Nicole Kidman. O filme competiu para a Palma de Ouro no Festival de Cannes 2012.
Ele dirigiu o drama histórico de ficção The Butler (2013), estrelado por Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman, e Oprah Winfrey. O Mordomo recebeu críticas positivas da crítica e arrecadou mais de 100 milhões de dólares nos Estados Unidos contra um orçamento de 30 milhões.
Empire, uma série de televisão criada por Daniels, estreou em 7 de janeiro de 2015. Daniels dirigiu o primeiro episódio e o co-escreveu com o roteirista Danny Strong, The Butler. A série estrelou Terrence Howard e Taraji P. Henson, e é sobre o império musical de uma família.
Em 2015, Daniels foi listado como um dos nove segundos colocados para The Advocate’s Person of the Year.
Em junho de 2016, a Campanha de Direitos Humanos lançou um vídeo em homenagem às vítimas das filmagens da boate de Orlando; no vídeo, Daniels e outros contaram as histórias das pessoas mortas lá.
Em 2 de dezembro de 2016, Daniels recebeu uma estrela do Passeio da Fama de Hollywood por suas contribuições para a indústria da televisão.
Em 8 de fevereiro de 2018, a amfAR (The Foundation for AIDS Research) prestou homenagem a Daniels em sua 20ª Gala Anual da amfAR New York na Cipriani Wall Street. A premiada atriz, cantora e compositora Queen Latifah lhe entregou o Prêmio AmfAR de Coragem, descrevendo seu trabalho passado com pacientes com HIV/AIDS. Ela também compartilhou que, como uma força criativa dotada, ele cria personagens “infalivelmente humanos”, que estão “muitas vezes se esforçando para superar circunstâncias difíceis”. No seu discurso de aceitação, falou de uma geração perdida com a SIDA e disse que a crise tinha levado pelo menos 40 dos seus amigos pessoais. Na luta contra a AIDS, ele disse que é importante “dar um passo a frente quando é importante”.