CONCLUSÕES

Os principais resultados deste estudo são que 1) a maioria dos pacientes diabéticos do tipo 2 não tratados com insulina têm níveis de glicose no plasma/sangue superiores aos recomendados e/ou excursões de glicose exagerada após as refeições; 2) os níveis elevados de glucose no sangue/ plasma pós-prandial também foram frequentemente encontrados quando o controlo da glucose a longo prazo foi satisfatório (HbA1c <7).0%); 3) os níveis de plasma/glicose no sangue ao longo do dia não estão tão fortemente inter-relacionados como se poderia acreditar; e 4) HbA1c está mais relacionado ao pré-prandial do que ao pós-prandial.

Estas descobertas têm implicações potenciais a partir de duas perspectivas diferentes. Primeiro, eles indicam que muitos pacientes diabéticos com controle metabólico aparentemente bom, como inferido a partir dos níveis de HbA1c <7% ou pelo jejum de valores de glicose <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), de fato têm níveis altos de glicose após as refeições e/ou excursões exageradas de glicose com as refeições, atingindo níveis inesperadamente altos de glicose plasmática. Nestes assuntos, pode-se considerar o uso de medicamentos que são particularmente eficazes em excursões de glicose pós-prandial. Em segundo lugar, eles indicam que o monitoramento do controle da glicose e avaliação da eficácia do tratamento não pode ser restrito à glicose de jejum e/ou HbA1c. De fato, tanto a glicose em jejum quanto a HbA1c são maus indicadores dos níveis de glicose em outros momentos do dia, especialmente aqueles que ocorrem no estado pós-prandial. Em particular, os níveis de glicose pré-prandial e HbA1c não fornecem nenhuma informação precisa sobre os picos de glicose pós-prandial. Assim, se o objetivo é controlar a glicose plasmática não apenas no estado de jejum, mas ao longo do dia para alcançar melhor controle metabólico a longo prazo (HbA1c) e minimizar o risco de complicações diabéticas crônicas, o monitoramento da glicose não pode ser limitado ao jejum ou à glicose pré-prandial. Isto pode parecer bastante óbvio, mas não é substanciado por muitos relatos. Por outro lado, nossos dados estão de acordo com os achados de que a monitorização e correção da glicose em jejum só melhora a HbA1c parcialmente, como no UKPDS (1), enquanto a monitorização e correção dos níveis de glicose ao longo do dia resulta em uma maior redução da HbA1c, como no DCCT (2) ou no Estudo Kumamoto (8). Na verdade, a diferença de HbA1c em pacientes submetidos a tratamento convencional e intensivo foi de ∼1% no UKPDS e ∼2% no DCCT e no Estudo Kumamoto.

Os resultados do nosso estudo sugerem que os níveis de glicose nos estados pós-parto, pré-lançamento, pós-lançamento, predador e pós-lançamento não são meramente um desvio da glicose de jejum (pré-parto), mas são o resultado da capacidade das células pancreáticas β de responder à estimulação da glicose e da capacidade dos tecidos periféricos de se desfazerem da glicose após as refeições. Como consequência, o controlo dos níveis de glicose ao longo do dia só pode ser prosseguido com intervenções específicas que visem tanto os níveis de glicose em jejum como os níveis de glicose sem jejum. Por exemplo, nossos dados sugerem fortemente que a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 pode ter uma secreção de insulina após as refeições que é insuficiente para manter a glicose circulante dentro da faixa desejada. Esta insuficiência é provavelmente o principal fator responsável por excursões exageradas de plasma/glicose sanguínea após as refeições. Esses indivíduos podem se beneficiar do uso de drogas capazes de melhorar a resposta anormal da insulina à glicose ou restaurar a resposta normal.

Nós descobrimos que HbA1c estava melhor correlacionado com os níveis de glicose pré-prandial do que pós-prandial. Além disso, os níveis de glicose pré-prandial, mas não pós-prandial, foram preditores independentes de HbA1c em análises multivariadas. Estes achados são provavelmente explicados pelo fato de mais horas serem passadas nos períodos interprandial e noturno do que nas fases pós-prandial. Como consequência, a glicemia média diária, o principal determinante da extensão do processo de glicação da hemoglobina, é uma função mais dos níveis de glicose interprandial e noturna do que dos picos de glicose após as refeições. Assim, a avaliação da HbA1c é pouco informativa do grau de controle da glicose pós-prandial. Por outro lado, o nível médio diário de glicose foi o correlato mais forte de HbA1c, confirmando que o processo de glicação é função da exposição média à glicose elevada.

O achado de que os níveis de glicose pré-prandial estavam relacionados à HbA1c mais fortemente do que os níveis de glicose pós-prandial está em variação com os resultados relatados por Avignon et al. Entretanto, este achado é consistente com as conclusões alcançadas por um painel de especialistas designados pela American Diabetes Association para rever os dados disponíveis sobre glicose pós-prandial (9). Além disso, este achado é consistente com os dados do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III documentando que o HbA1c foi mais elevado em indivíduos com hiperglicemia em jejum, mas não pós-desafio, em comparação com indivíduos com hiperglicemia isolada pós-desafio (10). Além disso, a maioria, embora não todos (11), estudos clínicos baseados no uso de medicamentos que visavam à glicose pós-prandial, mas que negligenciaram o efeito a curto prazo desses medicamentos e sua incapacidade de aumentar ou fornecer níveis basais de insulina, produziram uma redução da glicose pós-prandial, mas não alteraram substancialmente o HbA1c (12,13,14,15).

Estudos recentes sugerem que os níveis de glicose pós-prandial podem exercer um efeito deletério mais forte no sistema cardiovascular do que a glicose em jejum (16). Curiosamente, quando o tratamento da diabetes visava apenas a normalização da glicemia de jejum, como no UKPDS, os resultados sobre macroangiopatia foram limitados (1). Nossa descoberta de que o HbA1c é essencialmente dependente dos níveis de glicose pré-prandial pode explicar porque a redução do HbA1c teve apenas um efeito marginal na doença cardiovascular quando apenas a glicemia de jejum foi controlada, como no UKPDS (1) ou no Veteran Administration Cooperative Study (17). Por outro lado, quando a glicose pós-prandial também foi controlada, como no Estudo Kumamoto (8) ou no Estudo Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI) (18), foi observado um melhor resultado cardiovascular. Além disso, há inúmeros estudos observacionais realizados em indivíduos diabéticos ou na população em geral documentando que a hiperglicemia pós-desafio e, por extrapolação, a hiperglicemia pós-prandial estão associadas ao aumento do risco cardiovascular (19,20,21,22). Além disso, vários dados experimentais sustentam a idéia de que os picos de glicose pós-prandial são prejudiciais à parede arterial (23,24,25,26). A este respeito, é notável que outras moléculas com propriedades pró-aterogênicas são elevadas no estado pós-prandial (27).

Se os supostos efeitos prejudiciais da hiperglicemia pós-prandial estão relacionados à altura absoluta do pico de glicose plasmática ou se a magnitude da excursão de glicose plasmática após a refeição é atualmente difícil de se imaginar. A primeira hipótese parece ser mais plausível, de modo que o mesmo aumento da glicose plasmática pode ser menos deletério quando sobreposto a um valor justo de glicose pré-mensagem. Entretanto, a hipótese alternativa não pode ser descartada a priori, e ambas as hipóteses precisam ser tratadas por estudos específicos. Esses estudos devem esclarecer se o HbA1c é capaz de representar exaustivamente a hiperglicemia e todos os seus efeitos prejudiciais e se a hiperglicemia pós-prandial é um fator independente que contribui para a patogênese das complicações crônicas diabéticas.

A falta de correlações fortes entre os níveis de HbA1c e glicose em um único dia é prova indireta de que o perfil do plasma/glicemia sanguínea varia dia a dia, e que 5-6 determinações de plasma/glicemia sanguínea em um único dia, embora mais informativas do que um jejum esporádico ou uma determinação aleatória de glicose, não podem descrever adequadamente os perfis diários de glicose ocorrendo dentro de um período de 8 a 10 semanas. De fato, há boas evidências de que várias determinações de glicose em um período de várias semanas estão mais correlacionadas com HbA1c do que uma única ou poucas determinações de glicose em um único dia (28). Nossos dados coletados em pacientes que foram solicitados a repetir a avaliação do perfil glicêmico várias vezes em casa durante um período de 1 mês são consistentes com tal conclusão.

Em média, o controle metabólico foi satisfatório na maioria dos nossos pacientes ambulatoriais. Esta conclusão é consistente com os dados coletados recentemente em ∼20.000 pacientes do tipo 2 examinados em um estudo italiano observacional multicêntrico. Neste estudo, a duração média foi de 8 anos e a média de HbA1c foi de 7,0% (M. Velussi, comunicação pessoal). A este respeito, pacientes diabéticos italianos do tipo 2 estão em variação com pacientes ingleses na UKPDS, cuja média de HbA1c aos 9 anos desde o diagnóstico foi ∼8% no grupo de tratamento intensivo (1). As razões para tais diferenças não são óbvias, mas podem incluir uma maior atenção à glicose pós-prandial. Entretanto, a HbA1c foi >7% em muitos indivíduos que examinamos. Além disso, a maioria deles tinha níveis de glicose após as refeições que eram >8,9 mmol/l (160 mg/dl), o limite superior dos alvos de glicose pós-prandial indicado pelo European Diabetes Policy Group (7). Assim, uma proporção considerável de pacientes diabéticos do tipo 2 não tratados com insulina, muitos dos quais apresentavam um nível satisfatório de HbA1c, tinha de facto um controlo deficiente da glicose após as refeições. Como a hiperglicemia pós-prandial é um fator de risco independente de doença cardiovascular na diabetes tipo 2 (16), a avaliação periódica específica da glicose pós-prandial na diabetes tipo 2, juntamente com a medida da glicose em jejum e HbA1c, parece ser justificada.

Patientes tratados com sulfonilureias (sozinhos ou em combinação com metformina) mostraram um controle metabólico mais pobre e excursões de glicose mais marcadas com refeições em comparação com pacientes tratados com dieta ou metformina sozinhos. O achado não é surpreendente se levarmos em conta que estes pacientes tinham uma duração mais longa da diabetes e, consequentemente, se encontravam em um estágio mais avançado da doença. De facto, o UKPDS indicou claramente que a história natural da diabetes tipo 2 é caracterizada por um agravamento progressivo do controlo da glucose (1). No entanto, os nossos resultados também documentam claramente que os medicamentos actualmente utilizados para o tratamento da diabetes tipo 2 não atingem os objectivos do tratamento da diabetes na maioria dos casos.

Embora lhes tenha sido pedido que seguissem a sua dieta habitual no(s) dia(s) do estudo, é possível que os pacientes externos que examinámos na clínica de diabetes tivessem cumprido melhor do que o habitual a sua dieta. Isto poderia ter reduzido os picos de glicose pós-prandial e reduzido a correlação da glicose pós-prandial com HbA1c. Entretanto, encontramos resultados consistentes em pacientes ambulatoriais que avaliaram perfis de glicose em casa. Além disso, constatamos que os valores de glicose pré-prandial tinham relações mais fortes com HbA1c do que os valores pós-prandial quando examinamos retrospectivamente os perfis de glicose naqueles pacientes que realizavam monitoração glicêmica domiciliar regular e mostravam seu diário de glicose durante as visitas periódicas na Clínica de Diabetes de Verona (M.M., B.E., dados não publicados). Estes sujeitos certamente não tinham observado sua dieta mais de perto.

Em conclusão, a monitorização da glicose na diabetes tipo 2 parece ser mais complexa do que se pensava anteriormente, porque a glicose plasmática em jejum é um índice bastante pobre dos níveis de glicose ao longo do dia. HbA1c parece fornecer informações pobres sobre os níveis de glicose pós-prandial, e não fornece informações sobre excursões de glicose com refeições. Na verdade, uma proporção notável de pacientes diabéticos do tipo 2 tem um controle pobre de glicose no estado não jejum, principalmente no período pós-prandial, mesmo quando o HbA1c é satisfatório. Esses sujeitos podem se beneficiar do uso de medicamentos especificamente adequados para fornecer um perfil mais fisiológico da insulina após a refeição. Assim, a descrição exaustiva e abrangente dos níveis de glicose ao longo do dia, dado o risco que podem acarretar, deve basear-se na monitorização não apenas dos níveis de glicose em jejum e/ou HbA1c, mas também dos níveis de glicose em outros momentos do dia, especialmente no período pós-prandial. A monitorização da glicemia em casa parece ser adequada para cumprir este requisito. O controle da glicose pós-prandial é provavelmente útil na obtenção de HbA1c mais baixo. Um controle mais rigoroso da glicose pós-prandial também pode resultar em um melhor resultado no diabetes tipo 2. Os resultados dos ensaios de intervenção especificamente concebidos para abordar esta questão são aguardados.