Embora a neuroquímica como ciência reconhecida seja relativamente nova, a ideia por detrás da neuroquímica existe desde o século XVIII. Originalmente, pensava-se que o cérebro era uma entidade separada do sistema nervoso periférico. A partir de 1856, houve uma série de pesquisas que refutaram essa ideia. A composição química do cérebro era quase idêntica à composição do sistema nervoso periférico. O primeiro grande salto em frente no estudo da neuroquímica veio de Johann Ludwig Wilhelm Thudichum, que é um dos pioneiros no campo da “química do cérebro”. Ele foi um dos primeiros a supor que muitas doenças neurológicas poderiam ser atribuídas a um desequilíbrio de produtos químicos no cérebro. Ele também foi um dos primeiros cientistas a acreditar que através de meios químicos, a grande maioria das doenças neurológicas poderia ser tratada, se não curada.

Nos anos 50, a neuroquímica tornou-se uma reconhecida disciplina de pesquisa científica. A fundação da neuroquímica como uma disciplina tem sua origem numa série de “Simpósios Neuroquímicos Internacionais”, dos quais o primeiro volume do simpósio publicado em 1954 foi intitulado Bioquímica do Sistema Nervoso em Desenvolvimento. Estes encontros levaram à formação da Sociedade Internacional de Neuroquímica e da Sociedade Americana de Neuroquímica. Estes primeiros encontros discutiram a natureza experimental de possíveis substâncias neurotransmissoras como acetilcolina, histamina, substância P, e serotonina. Em 1972, as idéias eram mais concretas.

Um dos primeiros grandes sucessos no uso de substâncias químicas para alterar a função cerebral foi o experimento L-DOPA. Em 1961, Walter Burkmayer injetou L-DOPA em um paciente com doença de Parkinson. Pouco depois da injecção, o paciente teve uma redução drástica nos tremores, e foi capaz de controlar os seus músculos de uma forma que não conseguia há muito tempo. O efeito atingiu o seu pico em 2,5 horas e durou aproximadamente 24 horas.