Numa revisão da literatura, foram encontrados 71 casos de sintomas extrapiramidais (EPS) associados a SSRI (Leo, 1996) (Tabela). Akathisia foi mais comum, seguida por distonia, parkinsonismo e discinesia tardive. Além disso, 16 casos de parkinson pioraram em pacientes com doença de Parkinson pré-existente.
Uma revisão dos relatos de casos está sujeita a limitações inerentes. Primeiro, alguns relatos de casos são limitados por descrições ambíguas que tornam os distúrbios de movimento difíceis de distinguir de outros distúrbios psiquiátricos ou outros potenciais efeitos colaterais do SSRI. Isto é mais notável nos relatos de casos de akathisia atribuídos ao uso de SSRI. s vezes, torna-se difícil diferenciar a acatisia da ansiedade ou do nervosismo (Amsterdam et al., 1994; Maany e Dhopesh, 1990). O erro de comorbidade na acatisia associada à SSRI pode atrasar ou interferir no tratamento adequado do transtorno de ansiedade do paciente.
Segundo, em apenas um número limitado de relatos de casos, a SSRI foi o único agente administrado. Muitas vezes, os medicamentos coadministrados também eram capazes de produzir EPS. Como os distúrbios de movimento não pareciam ocorrer até após a adição da SSRI, é possível que interações farmacocinéticas tenham ocorrido — levando ao aumento da biodisponibilidade da SSRI, da droga concomitantemente administrada ou de ambas — levando assim ao surgimento da discinesia (Leo, 1996). Por exemplo, quando coadministrados com paroxetina (Paxil), os níveis séricos de perfenazina (Trilafon) foram significativamente aumentados e acompanhados por taxas aumentadas de acatisia e parkinsonismo (Ozdemir et al., 1997). Além disso, medicamentos que normalmente não produzem EPS podem, quando combinados com uma SSRI, predispor os pacientes à discinesia (Leo et al., 1995).
Terceiro, em vários relatos, a presença de doença neurológica pré-existente era evidente. Condições como traumatismo craniano (Coulter e Pillans, 1995) ou doença de Parkinson (Jimenez-Jimenez et al., 1994; Steur, 1993) podem ser responsáveis pelo desenvolvimento ou emergência de distúrbios do movimento. Também não está claro quantos dos pacientes relatados na literatura tinham condições neurológicas não diagnosticadas ou negligenciadas que se manifestavam coincidentemente por volta do tempo de exposição à IRS.
Quatro, relatos de rechafios da IRS são raros (Coulter e Pillans, 1995; Reccoppa et al., 1990). Apesar da presença de variáveis confusas, a reexposição à IRS estabeleceria uma relação causal mais forte entre o tratamento da IRS e o surgimento de distúrbios do movimento. Esses fatores limitam a capacidade de tirar conclusões firmes sobre uma relação causal entre o uso da IES e a emergência e/ou exacerbação dos distúrbios do movimento.
Patofisiologia
Um modelo esquemático simples de distúrbios do movimento é fornecido na Figura. Normalmente, os movimentos voluntários surgem quando as vias corticospinais geram impulsos para as células do corno anterior na medula espinhal, modulados pelo débito dos gânglios basais. O ácido gama-aminobutírico (GABA) dos gânglios basais é inibitório, refinando a ativação do trato corticospinal. A deficiência de saída de GABA, por exemplo, a doença de Huntington, é caracterizada por movimentos herky-jerky e estranhos.
A saída de GABA dos gânglios basais é, por sua vez, controlada pelo equilíbrio entre dois sistemas neurotransmissores, ou seja, dopamina (DA) proveniente da substantia nigra e acetilcolina (ACh). Estes últimos têm influências opostas sobre a actividade e, portanto, sobre o fluxo de saída dos gânglios basais. A perturbação no equilíbrio entre ACh e DA altera o fluxo líquido de saída dos gânglios basais, produzindo distúrbios de movimento (Figura). Assim, o parkinson idiopático surge da perda de células na substantia nigra, reduzindo a quantidade de entrada inibitória de DA para os gânglios basais. O ACh, agora relativamente menos oposto, estimula os gânglios basais, aumentando a saída inibitória para as vias corticospinais, produzindo a bradicinesia, rigidez, fácies tipo máscara, marcha embaralhada e outros sintomas característicos da doença de Parkinson.
O (Figura) também retrata, portanto, o efeito dos antipsicóticos convencionais de alta potência na produção de discinesia. Estes agentes, como o haloperidol (Haldol), ligam os receptores DA nos gânglios basais, impedindo assim o acesso à DA decorrente da substantia nigra. O efeito líquido, como o da doença de Parkinson, é a entrada excitatória sem oposição de neurônios contendo ACh. Consequentemente, o tratamento consiste na adição de um agente anticolinérgico como a benztropina (Cogentin) restaurando o equilíbrio entre a DA e a ACh e restabelecendo a saída inibitória normal dos gânglios basais.
Serotonina (5-HT)-contendo núcleos de raphe estendem as interconexões difusas para a substantia nigra rica em DA (Dray, 1981). Estudos neurofisiológicos e de estimulação elétrica demonstraram que a 5-HT liberada pelos núcleos do raphe inibe os neurônios striatal, um efeito que é revertido por antagonistas da 5-HT (Davies and Tongroach, 1978). Assim, é plausível que os inibidores da recaptação neuronal de 5-HT, aumentando a disponibilidade da 5-HT, possam produzir um efeito semelhante ao dos agentes bloqueadores da DA (Figura). De fato, altas doses de fluoxetina (Prozac) têm demonstrado inibir a síntese de DA no cérebro, hipocampo e porções dos gânglios basais, especificamente o caudato-putamen (Baldessarini e Marsh, 1990). Assim, pode-se esperar que distúrbios de movimento possam surgir do uso do SSRI.
Os processos fisiológicos subjacentes ao desenvolvimento da acatisia podem envolver a interação de vias serotonérgicas e DA inervantes dos sistemas mesolímbicos. Embora não descrito aqui, sugere-se que a entrada inibitória destas vias DA produz a agitação aberta e encoberta característica da acatisia. Os mecanismos noradrenérgicos também podem estar envolvidos.
Os mecanismos subjacentes aos distúrbios de movimento induzidos pelo SSRI são provavelmente mais complexos do que foi sugerido acima. Alguns relatos de casos sugerem melhora do parkinsonismo e distonia com a adição de ISRS (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). É possível que outras interconexões entre 5-HT contendo innervations com as de GABA e ACh possam contribuir para o desenvolvimento de distúrbios de movimento (Fibiger e Lloyd, 1984; Schreiber e Pick, 1995). Entretanto, essas interconexões ainda não foram esclarecidas.
Apenas como os SSRIs induzem EPS e outros distúrbios de movimento em alguns pacientes, mas potencialmente melhoram o parkinson e a distonia em outros, ainda não está claro. Além disso, se os mecanismos subjacentes às doenças do movimento induzidas pela SSRI fossem tão simples como aqui ilustrado, a expectativa seria que as doenças do movimento induzidas pela SSRI seriam comuns. Na verdade, as taxas desses distúrbios de movimento permanecem bastante baixas.
Quem está em risco?
É possível que alguns pacientes sejam mais vulneráveis aos distúrbios de movimento induzidos pela SSRI do que outros. Na categoria de maior risco estão incluídos a) os idosos; b) aqueles expostos a altos níveis de IRSS (devido a altas doses ou metabolismo alterado devido a interações medicamentosas); c) pacientes com exposição neuroléptica simultânea; e d) pacientes com comprometimento da função nigro-striatal. Pacientes idosos podem ser suscetíveis à perda neuronal, tornando-os vulneráveis aos efeitos do aumento da entrada de 5-HT nas vias nigro-striatais. Além disso, devido à diminuição da função hepática, eles podem ser vulneráveis em virtude do aumento dos níveis de exposição aos SSRIs administrados. Claramente, a exposição neuroléptica aumenta o risco de distúrbios de movimento, e tal exposição pode aumentar a vulnerabilidade dos pacientes que são simultaneamente administrados SSRIs.
Um só pode especular sobre a influência do sexo. Enquanto os relatos de pacientes do sexo feminino que desenvolveram discinesia associada ao uso de SSRI superam aqueles do sexo masculino (Tabela), não se pode assumir que as mulheres são mais vulneráveis. Por um lado, as diferenças de gênero observadas podem apenas refletir outra tendência, ou seja, a prevalência de depressão é maior entre as mulheres e mais mulheres do que os homens buscam tratamento para depressão (Weissman e Klerman, 1977). Na verdade, pode ser possível que os homens sejam mais suscetíveis do que as mulheres à discinesia associada ao uso da ressonância magnética. Entre os pacientes tratados com ISRS em um programa de monitoramento de medicamentos da Nova Zelândia, as mulheres (n=3.539) excederam os homens (n=1.917) (Coulter e Pillans, 1995). Entretanto, a proporção de homens desenvolvendo distúrbios de movimento (n=8, 0,42%) excedeu a proporção de mulheres (n=7, 0,2%) que o fizeram.
Embora a maioria dos casos de distúrbios de movimento induzidos por SSRI envolvessem fluoxetina, na época da minha revisão inicial, a fluoxetina tinha excedido as outras SSRI em vendas e estava disponível há mais tempo do que as outras. Consequentemente, o número de relatos envolvendo fluoxetina pode ter sido simplesmente um artefato dessas tendências.
Por outro lado, existem diferenças entre os efeitos dos SSRIs na inibição da absorção de DA. Por exemplo, a sertralina (Zoloft) exibe um efeito de aumento direto na inibição da recaptação DA (Koe et al., 1983); a entrada serotonérgica inibitória nos sistemas dopaminérgicos seria mitigada por tal aumento direto. A paroxetina e a fluoxetina têm potências inferiores à sertralina para inibição da recaptação de DA in vitro (Richelson, 1994). A paroxetina também tem propriedades anticolinérgicas in vitro, o que pode contribuir para reduzir a probabilidade de EPS em comparação com alguns dos outros SSRIs.
Opções de tratamento, Conclusão
As medidas de tratamento mais prudentes podem ser a redução da dose ou a descontinuação da SSRI, mudando para um antidepressivo alternativo, e/ou reduzindo os medicamentos coadministrados que podem ter levado a interações medicamentosas e à potencialização dos distúrbios de movimento após a administração da SSRI. Outras intervenções empregadas para mitigar a discinesia associada ao uso da SSRI estão resumidas na Tabela.
Dado que a exposição dos pacientes aos ISRSs acima mencionados é atualmente estimada em mais de 85 milhões, os distúrbios de movimento associados ao uso da SSRI são raros. Alguns pacientes podem ser mais vulneráveis ao surgimento de discinesia após o tratamento com SSRI, por exemplo, os idosos ou aqueles com insultos neurológicos. Os médicos podem ter de prestar particular atenção aos doentes tratados com IRSS que necessitam de múltiplos medicamentos para condições médicas coexistentes ou para complicar os sintomas psiquiátricos. Como podem ocorrer interações farmacocinéticas que tornem os pacientes suscetíveis à discinesia, os pacientes devem ser examinados frequentemente para sinais de um distúrbio de movimento emergente.
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