Por que envelhecemos? Quando é que começamos a envelhecer? O que é o marcador do envelhecimento? Existe um limite para a idade em que podemos crescer? Estas questões são frequentemente ponderadas pela humanidade nos últimos cem anos. Entretanto, apesar dos recentes avanços na biologia molecular e genética, os mistérios que controlam a vida humana ainda não foram desvendados.
Muitas teorias foram propostas para explicar o processo de envelhecimento, mas nenhuma delas parece ser totalmente satisfatória (1). As teorias tradicionais sobre o envelhecimento sustentam que o envelhecimento não é uma adaptação ou geneticamente programada. As teorias biológicas modernas sobre o envelhecimento em humanos dividem-se em duas categorias principais: teorias programadas e teorias de danos ou erros. As teorias programadas implicam que o envelhecimento segue um calendário biológico, talvez uma continuação do que regula o crescimento e desenvolvimento da infância. Esta regulação dependeria de mudanças na expressão gênica que afetam os sistemas responsáveis pela manutenção, reparação e respostas de defesa. As teorias de dano ou erro enfatizam ataques ambientais aos organismos vivos que induzem danos cumulativos em vários níveis como causa do envelhecimento.
A teoria programada tem três sub-categorias: 1) Longevidade programada. O envelhecimento é o resultado de uma ativação e desativação sequencial de certos genes, sendo a senescência definida como o momento em que os déficits associados à idade são manifestados. Dr. Davidovic et al discutem o papel da instabilidade genética no envelhecimento e dinâmica do processo de envelhecimento (1). 2) Teoria Endócrina. Relógios biológicos agem através de hormônios para controlar o ritmo do envelhecimento. Estudos recentes confirmam que o envelhecimento é regulado hormonalmente e que a via de sinalização evolutiva da insulina/IGF-1 conservada (IIS) desempenha um papel fundamental na regulação hormonal do envelhecimento. O Dr. van Heemst discute o mecanismo potencial subjacente ao IIS e ao processo de envelhecimento(2). 3) Teoria Imunológica. O sistema imunológico é programado para diminuir com o tempo, o que leva a um aumento da vulnerabilidade a doenças infecciosas e, portanto, ao envelhecimento e morte. Está bem documentado que a eficácia do sistema imunológico atinge o auge na puberdade e decresce gradualmente a partir daí com o avanço da idade. Por exemplo, à medida que se envelhece, os anticorpos perdem a sua eficácia e menos doenças novas podem ser combatidas eficazmente pelo organismo, o que causa stress celular e eventual morte (3). Na verdade, a resposta imunológica desregulada tem sido ligada a doenças cardiovasculares, inflamações, doença de Alzheimer (AD), e câncer. Embora não tenham sido estabelecidas relações causais directas para todos estes resultados prejudiciais, o sistema imunitário tem estado pelo menos indirectamente implicado (4).
A teoria do dano ou erro inclui 1) Teoria do desgaste e do desgaste. As células e tecidos têm partes vitais que se desgastam resultando no envelhecimento. Como componentes de um carro envelhecido, partes do corpo eventualmente se desgastam devido ao uso repetido, matando-as e depois o corpo. Então a teoria do desgaste do envelhecimento foi introduzida pelo Dr. August Weismann, um biólogo alemão, em 1882, parece perfeitamente razoável para muitas pessoas até hoje, porque é isso que acontece com a maioria das coisas familiares à sua volta. 2) Taxa de vida teórica. Quanto maior a taxa de metabolismo basal de oxigênio de um organismo, menor a sua duração de vida (5). O Dr. Rollo propõe uma versão modificada da teoria da taxa de vida de Pearl, enfatizando o antagonismo de crescimento (TOR) e resistência ao estresse (FOXO) (7). 3) Teoria da ligação cruzada. A teoria da ligação cruzada do envelhecimento foi proposta por Johan Bjorksten em 1942 (8). De acordo com esta teoria, um acúmulo de proteínas reticuladas danifica as células e tecidos, retardando os processos corporais resultando no envelhecimento. Estudos recentes mostram que as reações reticuladas estão envolvidas nas mudanças relacionadas à idade nas proteínas estudadas (9). 4) Teoria dos radicais livres. Esta teoria, que foi introduzida pela primeira vez pelo Dr. Gerschman em 1954, mas foi desenvolvida pelo Dr. Denham Harman (10, 11), propõe que os superóxidos e outros radicais livres causam danos aos componentes macromoleculares da célula, dando origem a danos acumulados causando a paragem do funcionamento das células e, eventualmente, dos órgãos. As macromoléculas tais como ácidos nucleicos, lipídios, açúcares e proteínas são susceptíveis ao ataque dos radicais livres. Os ácidos nucléicos podem obter uma base adicional ou grupo de açúcares; quebrar de forma simples e dupla na espinha dorsal e cruzar-se com outras moléculas. O corpo possui alguns antioxidantes naturais na forma de enzimas, que ajudam a conter o perigoso acúmulo desses radicais livres, sem os quais as taxas de morte celular seriam muito maiores, e as expectativas de vida subseqüentes diminuiriam. Esta teoria tem sido reforçada por experiências em que roedores alimentados com antioxidantes alcançaram uma maior longevidade média. No entanto, atualmente existem alguns achados experimentais que não estão de acordo com esta proposta inicial. A revisão feita por Igor Afanas’ev mostra que a sinalização de espécies reativas de oxigênio (ROS) é provavelmente a mais importante via enzimática/gene responsável pelo desenvolvimento da senescência celular e do envelhecimento do organismo e que a sinalização ROS pode ser considerada como um desenvolvimento adicional da teoria dos radicais livres do envelhecimento (12). 5) Teoria dos danos do DNA somático. Os danos no DNA ocorrem continuamente nas células de organismos vivos. Enquanto a maioria desses danos são reparados, alguns se acumulam, já que as DNA Polimerases e outros mecanismos de reparação não podem corrigir defeitos tão rapidamente quanto aparentemente são produzidos. Em particular, há evidências de acumulação de danos de DNA em células não-divididas de mamíferos. Mutações genéticas ocorrem e acumulam-se com o aumento da idade, causando a deterioração e o mau funcionamento das células. Em particular, danos no DNA mitocondrial podem levar a disfunção mitocondrial. Portanto, o envelhecimento resulta de danos à integridade genética das células do corpo.
Desde os anos 30, descobriu-se que a restrição de calorias pode prolongar a vida útil em animais de laboratório (13). Muitos estudos foram realizados para tentar elucidar os mecanismos subjacentes. Entretanto, nosso conhecimento permanece limitado nos níveis genético e molecular até 1990 (14). Recentemente, o grupo de Michael Ristow forneceu evidências de que este efeito é devido ao aumento da formação de radicais livres dentro das mitocôndrias, causando uma indução secundária de aumento da capacidade de defesa antioxidante (15). Nesta edição especial, Dr. Shimokawa e Dr. Trindade discutem recentes descobertas sobre a restrição de calorias relacionadas a genes ou moléculas em modelos de roedores, particularmente sobre os papéis dos fatores de transcrição da caixa da cabeça do garfo O, cinase proteica ativada por AMP, e sirtuínas (particularmente SIRT1) nos efeitos da restrição de calorias em roedores (14).
Algumas doenças neurológicas são consideradas de alto risco com o aumento da idade, por exemplo, AD, que é diagnosticada em pessoas com mais de 65 anos de idade. A descoberta da base molecular dos processos envolvidos na sua patologia ou a criação e estudo de sistemas de modelos de envelhecimento podem ajudar-nos a compreender melhor o processo de envelhecimento. Nos estágios iniciais, o sintoma mais comumente reconhecido da DA é a incapacidade de adquirir novas memórias. Estudos recentes mostram que células-tronco neurais endógenas no hipocampo do cérebro adulto podem envolver na função da memória (16). Consistentemente, a função das células-tronco neurais no hipocampo diminui com o aumento do envelhecimento (17), mas as razões ainda não estão claras. É sabido que a manutenção dos telómeros parece ser essencial para a persistência prolongada da função das células estaminais em órgãos com extensa rotação celular (18). Em 1961, o Dr. Hayflick teorizou que a capacidade das células humanas de se dividirem é limitada a aproximadamente 50 vezes, após o que elas simplesmente param de se dividir (a teoria do limite de idade Hayflick) (19). De acordo com a teoria dos telômeros, os telômeros têm mostrado experimentalmente encurtar com cada divisão celular sucessiva (20). Certas células, como óvulos e espermatozóides, utilizam a telomerase para restaurar os telómeros até ao fim do seu cromossoma, assegurando que as células podem continuar a reproduzir-se e a promover a sobrevivência da espécie. Mas a maioria das células adultas carece desta capacidade. Quando os telómeros atingem um comprimento crítico, a célula deixa de se replicar a um ritmo apreciável, e assim morre, o que acaba por levar à morte de todo o organismo. A telomerase também não pode impedir completamente o encurtamento do telômero após a divisão extensa das células-tronco, fornecendo um mecanismo putativo para o limite oportuno do histórico de réplicas de células-tronco e posterior decadência progressiva na manutenção da homeostase dos órgãos na idade avançada (18, 21). Um estudo recente mostra que os telômeros encurtam com a idade nas células-tronco neurais do hipocampo e que os ratos deficientes em telômeros apresentam neurogênese reduzida, bem como diferenciação neuronal e neuritogênese comprometida (22). Em conjunto, esses achados indicam a ligação entre o envelhecimento cerebral, células-tronco neurais e doenças neurológicas. O Dr. Taupin discute a associação do envelhecimento com a neurogênese, enfatizando o papel da neurogênese do adulto na patogênese das doenças neurológicas (23).
Over todas as teorias sobre o envelhecimento foram propostas, mas atualmente não há consenso sobre esta questão. Muitas das teorias propostas interagem umas com as outras de forma complexa. Ao compreender e testar as teorias do envelhecimento existentes e novas, pode ser possível promover um envelhecimento bem sucedido, bem como melhorar a vida da humanidade.