Uma das razões pelas quais o Covid-19 se espalhou tão rapidamente pelo mundo é que, nos primeiros dias após a infecção, as pessoas se sentem saudáveis. Em vez de ficarem em casa na cama, podem estar por aí, passando o vírus inconscientemente. Mas além desses pacientes pré-sintomáticos, a propagação silenciosa e implacável dessa pandemia também é facilitada por um grupo mais misterioso de pessoas: os chamados assintomáticos.

De acordo com várias estimativas, entre 20 e 45 por cento das pessoas que contraem Covid-19 – e possivelmente mais, de acordo com um estudo recente do Centro de Controle e Prevenção de Doenças – navegam através de uma infecção por coronavírus sem perceber que alguma vez a tiveram. Sem febre ou calafrios. Sem perda do olfacto ou do paladar. Sem dificuldades respiratórias. Não sentem nada.

Os casos assintomáticos não são exclusivos do Covid-19. Eles ocorrem com a gripe comum, e provavelmente também aparecem na pandemia de 1918, segundo o epidemiologista Neil Ferguson do Imperial College London. Mas os cientistas não têm a certeza porque é que certas pessoas se aguentam a Covid-19 incólumes. “Isso é um tremendo mistério neste momento”, diz Donald Thea, um especialista em doenças infecciosas da Escola de Saúde Pública da Universidade de Boston.

A teoria predominante é que seus sistemas imunológicos combatem o vírus tão eficientemente que nunca ficam doentes. Mas alguns cientistas estão confiantes que a resposta agressiva do sistema imunológico, a agitação de anticorpos e outras moléculas para eliminar uma infecção, é apenas parte da história.

Estes especialistas estão aprendendo que o corpo humano pode nem sempre travar uma guerra total contra vírus e outros patógenos. Ele também pode ser capaz de acomodar uma infecção, às vezes tão facilmente que não surjam sintomas. Este fenómeno, conhecido como tolerância a doenças, é bem conhecido nas plantas, mas só foi documentado em animais nos últimos 15 anos.

A tolerância a doenças é a capacidade de um indivíduo, devido a uma predisposição genética ou algum aspecto do comportamento ou estilo de vida, de prosperar apesar de estar infectado com uma quantidade de patógenos que adoecem os outros. A tolerância assume diferentes formas, dependendo da infecção. Por exemplo, quando infectado com cólera, que causa diarréia aquosa que pode matar rapidamente através da desidratação, o corpo pode mobilizar mecanismos que mantêm o equilíbrio hídrico e eletrolítico. Durante outras infecções, o corpo pode ajustar o metabolismo ou ativar micróbios intestinais – qualquer ajuste interno necessário para prevenir ou reparar danos nos tecidos ou para tornar um germe menos vicioso.

Pesquisadores que estudam esses processos dependem de experimentos invasivos que não podem ser feitos em pessoas. No entanto, eles vêem as infecções assintomáticas como evidências de que a tolerância à doença ocorre em humanos. Pelo menos 90% das pessoas infectadas com a bactéria da tuberculose não adoecem. O mesmo é verdade para muitas das 1,5 bilhões de pessoas que vivem globalmente com vermes parasitas chamados helmintos em seus intestinos. “Apesar destes vermes serem organismos muito grandes e migrarem basicamente através dos seus tecidos e causarem danos, muitas pessoas estão assintomáticas. Eles nem sabem que estão infectados”, diz Irah King, um professor de imunologia da Universidade McGill. “E então a questão se torna: o que o corpo faz para tolerar esses tipos de infecções invasivas?”

Embora os cientistas tenham observado os processos fisiológicos que minimizam os danos dos tecidos durante as infecções em animais por décadas, só mais recentemente começaram a pensar neles em termos de tolerância à doença. Por exemplo, King e colegas identificaram células imunológicas específicas em ratos que aumentam a resistência dos vasos sanguíneos durante uma infecção de helminto, levando a menos sangramento intestinal, mesmo quando o mesmo número de vermes está presente.

“Isto foi demonstrado em plantas, bactérias, outras espécies de mamíferos”, diz King.

“Porque pensaríamos que os humanos não teriam desenvolvido estes tipos de mecanismos para promover e manter a nossa saúde face à infecção?” acrescenta ele.

Num editorial recente do Frontiers in Immunology, King e o seu colega McGill Maziar Divangahi descrevem as suas esperanças a longo prazo para o campo: Uma compreensão mais profunda da tolerância às doenças, eles escrevem, poderia levar a “uma nova era dourada de pesquisa e descoberta de doenças infecciosas”

Os cientistas têm tradicionalmente visto os germes como o inimigo, uma abordagem que tem gerado antibióticos e vacinas inestimáveis. Mas, mais recentemente, os pesquisadores passaram a entender que o corpo humano é colonizado por trilhões de micróbios que são essenciais para uma saúde ótima, e que a relação entre humanos e germes é mais matizada.

Vírus e bactérias medíocres existem desde o início da vida, por isso faz sentido que os animais tenham desenvolvido maneiras de manejá-los e combatê-los. Atacar um patogénico pode ser eficaz, mas também pode ter um tiro pela culatra. Por um lado, os agentes infecciosos encontram formas de escapar ao sistema imunológico. Além disso, a própria resposta imunológica, se não for controlada, pode se tornar letal, aplicando sua força destrutiva aos órgãos do próprio corpo.

“Com coisas como Covid, acho que vai ser muito paralela à tuberculose, onde você tem essa situação Goldilocks”, diz Andrew Olive, um imunologista da Michigan State University, “onde você precisa daquela quantidade perfeita de inflamação para controlar o vírus e não danificar os pulmões”.”

Alguns dos principais mecanismos de tolerância à doença que os cientistas identificaram visam manter a inflamação dentro daquela janela estreita”. Por exemplo, células imunes chamadas macrófagos alveolares no pulmão suprimem a inflamação uma vez que a ameaça representada pelo patógeno diminui.

Muito ainda é desconhecido sobre o porquê de haver uma gama tão ampla de respostas ao Covid-19, desde assintomático a ligeiramente doente até fora de serviço por semanas em casa até falência total dos órgãos. “É muito, muito cedo aqui”, diz Andrew Read, um especialista em doenças infecciosas da Universidade Estadual da Pensilvânia que ajudou a identificar a tolerância à doença nos animais. Read acredita que a tolerância à doença pode, pelo menos parcialmente, explicar por que algumas pessoas infectadas têm sintomas leves ou nenhumas. Isso pode ser porque eles são melhores em procurar subprodutos tóxicos, diz ele, “ou repor seus tecidos pulmonares a taxas mais rápidas, esse tipo de coisas”.”

A visão científica principal dos assintomáticos é que seus sistemas imunológicos estão especialmente bem sintonizados. Isto poderia explicar porque as crianças e os jovens adultos constituem a maioria das pessoas sem sintomas porque o sistema imunológico se deteriora naturalmente com a idade. Também é possível que os sistemas imunitários dos assintomáticos tenham sido primados por uma infecção anterior com um coronavírus mais suave, como aqueles que causam a constipação comum.

Casos assintomáticos não recebem muita atenção dos investigadores médicos, em parte porque estas pessoas não vão ao médico e, portanto, são difíceis de localizar. Mas Janelle Ayres, fisiologista e especialista em doenças infecciosas do Salk Institute For Biological Studies, que tem sido líder na pesquisa de tolerância a doenças, estuda precisamente os ratos que não adoecem.

O principal desta pesquisa é algo chamado teste de “dose letal 50”, que consiste em dar a um grupo de ratos patógenos suficientes para matar metade. Ao comparar os ratos que vivem com os que morrem, ela aponta os aspectos específicos de sua fisiologia que lhes permitem sobreviver à infecção. Ela já realizou este experimento dezenas de vezes usando uma variedade de patógenos. O objetivo é descobrir como ativar respostas saudáveis em todos os animais.

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Uma marca registrada dessas experiências – e algo que a surpreendeu no início – é que a metade que sobrevive à dose letal é perky. Eles estão completamente desanimados com a mesma quantidade de patógeno que mata os seus homólogos. “Eu pensei que entrando nisto… que todos ficariam doentes, que metade viveria e metade morreria, mas não foi isso que eu encontrei”, diz Ayres. “Eu descobri que metade ficou doente e morreu, e a outra metade nunca ficou doente e viveu.”

Ayres vê algo semelhante a acontecer na pandemia de Covid-19. Como seus ratos, os assintomáticos parecem ter quantidades semelhantes do vírus em seus corpos como as pessoas que adoecem, mas por alguma razão eles permanecem saudáveis. Estudos mostram que seus pulmões freqüentemente apresentam danos nas tomografias, mas não estão lutando para respirar (embora ainda não se saiba se eles escaparão completamente dos impactos a longo prazo). Além disso, um pequeno estudo recente sugere que os assintomáticos montam uma resposta imunológica mais fraca do que as pessoas que adoecem – sugerindo que há mecanismos em ação que nada têm a ver com o combate à infecção.

“Por que, se eles têm essas anormalidades, eles são saudáveis?” pergunta Ayres. “Potencialmente, porque eles têm mecanismos de tolerância à doença engajados. Estas são as pessoas que precisamos estudar”.

O objetivo da pesquisa de tolerância à doença é decifrar os mecanismos que mantêm as pessoas infectadas saudáveis e as transformam em terapias que beneficiam a todos. “Você quer ter uma planta tolerante à seca, por razões óbvias, então por que não queremos ter uma pessoa tolerante ao vírus?” Leia asks.

Uma experiência de 2018 no laboratório de Ayres ofereceu uma prova de conceito para esse objectivo. A equipe deu uma infecção causadora de diarréia a ratos numa dose letal de 50 tentativas, depois comparou tecido dos ratos que morreram com os que sobreviveram, procurando por diferenças. Eles descobriram que os ratos assintomáticos tinham utilizado seus estoques de ferro para encaminhar glicose extra para as bactérias famintas, e que os germes pacificados não representavam mais uma ameaça. A equipe posteriormente transformou esta observação em um tratamento. Em outras experiências, eles administraram suplementos de ferro aos ratos e todos os animais sobreviveram, mesmo quando a dose do patógeno foi aumentada mil vezes.

Quando a pandemia foi atingida, Ayres já estava estudando ratos com pneumonia e a doença de Covid-19, síndrome do desconforto respiratório agudo, que pode ser desencadeada por várias infecções. O seu laboratório identificou marcadores que podem informar as vias candidatas ao tratamento. O próximo passo é comparar pessoas que progrediram para estágios graves da Covid-19 com assintomáticos para ver se surgem marcadores que se assemelham aos que ela encontrou em ratos.

Se um medicamento é desenvolvido, ele funcionaria de forma diferente de tudo o que está atualmente no mercado, porque seria específico para os pulmões, não para doenças específicas, e aliviaria a angústia respiratória, independentemente do patógeno responsável.

Mas por mais intrigante que esta perspectiva seja, a maioria dos especialistas adverte que a tolerância à doença é uma nova área e que os benefícios tangíveis estão provavelmente muitos anos fora. O trabalho envolve a medição não só dos sintomas, mas também dos níveis de um patógeno no corpo, o que significa matar um animal e procurar todos os seus tecidos. “Você não pode realmente fazer experiências biológicas controladas em humanos”, diz Olive.

Além disso, existem inúmeras vias de tolerância a doenças. “Cada vez que descobrimos uma, descobrimos que temos mais 10 coisas que não entendemos”, diz King. As coisas vão diferir com cada doença, acrescenta ele, “de modo que isso se torna um pouco esmagador”

No entanto, um número crescente de especialistas concorda que a pesquisa de tolerância à doença pode ter implicações profundas para o tratamento de doenças infecciosas no futuro. A microbiologia e a pesquisa de doenças infecciosas têm sido “todas focadas no patógeno como um invasor que precisa ser eliminado de alguma forma”, diz o virologista Jeremy Luban, da Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts. E como Ayres deixa claro, ele diz, “o que realmente deveríamos estar pensando é em como evitar que a pessoa fique doente”

Emily Laber-Warren dirige o programa de reportagem sobre saúde e ciência na Escola de Jornalismo Craig Newmark Graduate School of Journalism na CUNY.