O ensaio clínico prospectivo de Pregabalina e Gabapentina para o tratamento da ciática: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Cruzado (PAGPROS) é um estudo duplo-cego, randomizado, duplo-cego, cruzado, comparando PGB com GBP para o tratamento da SC (Fig. 1). A aprovação ética foi obtida do comitê local de ética em pesquisa em humanos, e o estudo foi registrado no Registro de Ensaios Clínicos da Austrália e Nova Zelândia (ANZCTR, 12613000559718). O protocolo do estudo segue os itens do protocolo padrão: As recomendações para a declaração de Ensaios Intervencionais (SPIRIT) (arquivo adicional 1), e uma figura SPIRIT e diagrama CONSORT são fornecidos nas Figs. 1 e 2.

Itens do Protocolo Padrão: Figura Recomendações para Ensaios Intervencionistas (SPIRIT) para o Pregabalin e Gabapentina Prospectiva de Ensaio Clínico para o Tratamento da Ciática: Estudo Cruzado Aleatório, Duplo-Blind, Cross-over (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Diagrama de fluxo de Padrões Consolidados de Relatos de Ensaios Clínicos (CONSORT) para Pregabalina e Gabapentina Prospectiva de Ensaio Clínico para o Tratamento da Ciática: Estudo Cruzado Aleatório, Duplo-Blind (PAGPROS)

Participantes e recrutamento

Participantes com CS unilateral serão recrutados a partir do atendimento a uma clínica especializada em neurocirurgia em um grande hospital terciário localizado em Townsville, Austrália. Os especialistas do estudo, incluindo neurocirurgiões consultores, realizarão uma avaliação médica para obter o histórico médico e medicamentoso relevante e examinar o paciente de acordo com os critérios de elegibilidade. Esta intervenção inicial incluirá pontuações de base para VAS, ODI e HLOC. O paciente será então encaminhado ao farmacêutico do estudo, que permanecerá independente da equipe de tratamento, para consentimento e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

Patientes são considerados elegíveis se cumprirem todos os seguintes critérios:

• Pain radiando em apenas uma perna até, ao nível do joelho ou abaixo dele

• Ressonância magnética/tomografia computadorizada ciática confirmada causada por uma condição degenerativa (por exemplo doença degenerativa discal, crescimento do esporão ósseo, escoliose degenerativa)

• Naive ao PGB e uso de GBP

• Idade igual ou superior a 18 anos

• Compreensão suficiente da língua inglesa ou assistência de interpretação disponível para completar o tratamento e avaliações do estudo

Medicação concomitante, incluindo analgésicos e depressores do sistema nervoso central (paracetamol, AINEs e opiáceos), podem ser continuados desde que a dose do medicamento tenha sido estável por 30 dias antes do início do estudo.

Os doentes serão excluídos se cumprirem algum dos seguintes critérios:

• Mulheres grávidas ou lactantes ou mulheres que planejam a concepção durante o período de estudo

• Histórico de pacientes ou resultados laboratoriais que sugiram a presença de neuropatia hereditária ou neuropatia atribuível a outras causas (hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12, doença do tecido conjuntivo, amiloidose, exposição tóxica)

• Mior doença do sistema orgânico, neuropatia cardiovascular autonômica diabética com anormalidade no equilíbrio simpático, hipotensão postural basal superior a 20 mmHg

• Contra-indicações específicas para PGB ou GBP (alergia a ou comprometimento renal significativo); O PGB e a GBP são ambos predominantemente excretados, por isso os pacientes com uma depuração estimada de creatinina < 60 ml/minuto serão excluídos

• Outros medicamentos neurológicos como inibidores da recaptação de serotonina (paroxetina, fluoxetina), inibidores de recaptação duplos (serotonina e noradrenalina) (venlafaxina), benzodiazepinas, medicamentos anti-convulsivos (ácido valpróico, carbamazepina), medicamentos anti-psicóticos (clozapina, olanzapina), risperidona) ou bipolar (lítio)

• Pessoas com diagnóstico de cancro, demência, doença mental grave ou outra condição que irá reduzir significativamente a capacidade de consentir e/ou realizar totalmente o programa

• Neuropatias diabéticas e/ou relacionadas ao HIV

Se um paciente for elegível, o farmacêutico independente e sem cegueira do ensaio irá obter o consentimento informado e notificar a equipe de pesquisa. O participante será então randomizado, e o farmacêutico dispensará e aconselhará sobre os medicamentos do estudo e marcará as consultas com lembretes. Nesse momento, os dados básicos serão confirmados pelo farmacêutico, conforme coletados na primeira visita, ou posteriormente por telefone, antes do participante iniciar o medicamento em estudo. Após a coleta dos dados básicos, o pesquisador instruirá o participante a quebrar o selo na embalagem do medicamento e iniciar o medicamento em estudo de acordo com as instruções de dosagem. Neste ponto, considera-se que o participante foi incluído no estudo.

Para assegurar a consistência, os pesquisadores do estudo irão assegurar que o protocolo está sendo seguido e que a boa prática clínica está sendo monitorada. Os clínicos gerais serão capazes de encaminhar pacientes da comunidade para o estudo através de um número de contato da linha direta do especialista do estudo, onde o paciente é selecionado por um especialista do estudo para garantir a consistência da inscrição.

Randomização e cegueira

O farmacêutico do estudo (sem cegueira) irá gerar um código de randomização usando um bloco permutado derivado de computador com sequência de tamanho de bloco variável. A fabricação e preparação das cápsulas dos medicamentos será realizada por uma instalação externa acreditada pela boa prática de fabricação. O farmacêutico sem cegueira estará envolvido na preparação dos kits de medicamentos conforme o cronograma de aleatorização. A sequência seguirá um design sequencial 2 × 2 em que os participantes receberão PGB primeiro, depois GBP (ou vice versa), de forma duplamente cega. Devido à variabilidade na frequência de dosagem regular entre os medicamentos (PGB duas vezes ao dia, GBP três vezes ao dia), as embalagens de medicamentos em estudo conterão três frascos cada, correlacionando com os horários de dosagem da manhã, almoço e noite, de modo a manter o cegueira. Os pacotes de medicamentos pertencentes ao braço do PGB terão placebo incorporado como dose da hora do almoço, sendo que todos os medicamentos são indistinguíveis. O horário de aleatorização permanecerá escondido de outros pesquisadores. As cápsulas de placebo terão uma aparência idêntica à das cápsulas activas. O processo de aleatorização irá assegurar a alocação oculta e cega do especialista, do participante e do avaliador de resultados.

Tratamento de estudo

Os participantes serão aleatorizados para iniciar o tratamento com PGB ou GBP. Como resultado da metodologia cruzada, os participantes terão a oportunidade de experimentar tanto PGB como GBP, e nós prevemos pouco ou nenhum efeito de transferência (médio ou longo prazo) após o período de washout. Acreditamos que a incorporação de um braço placebo autónomo não é ética em ensaios onde são recrutados participantes com dores moderadas a severas.

A dose inicial de PGB é de 150 mg uma vez por dia durante a primeira semana. Isto será titulado para a dose ideal do participante até um máximo de 300 mg duas vezes ao dia, dependendo do seu progresso e tolerância em cada nível de dose. A dose inicial de PGB é de 400 mg uma vez por dia durante a primeira semana. Isto será titulado para a dose ideal do participante até um máximo de 800 mg três vezes ao dia, dependendo do seu progresso e tolerância em cada nível de dose. Estas doses são baseadas nas recomendações nacionais do Manual Australiano de Medicamentos . No esquema de dosagem padrão do estudo (Tabela 1), esperamos um período de titulação de 4 semanas, após o qual a dose máxima tolerada para cada participante será mantida por 4 semanas antes que o primeiro medicamento do estudo seja interrompido na preparação para o washout. O período de washout entre as fases de tratamento durará 1 semana, o que é suficiente para estes medicamentos porque possuem uma meia-vida curta (5-7 h). A dosagem de PGB ou GBP pode ser alterada em qualquer fase do PAGPROS com base na eficácia e/ou SEs, através da comunicação entre o especialista do estudo e o farmacêutico do estudo. O período máximo de tratamento é de 8 semanas .

O regime de titulação e dosagem é baseado em recomendações da prática clínica e diretrizes de medicamentos, tais como o Manual Australiano de Medicamentos e informações sobre prescrição de produtos. Ambos os medicamentos têm potencial para EAs neurológicos adversos e, portanto, uma ascensão lenta na dose contribuirá para mitigar este risco para os participantes e aumentar a conformidade com o protocolo do estudo. Simultaneamente antes do washout, a dosagem será gradualmente reduzida em vez de ser interrompida abruptamente, diminuindo ainda mais a probabilidade de desavenças do medicamento para os participantes (e aumentando a conformidade).

Além do PGB ou GBP, os participantes podem continuar com os medicamentos concomitantes (incluindo analgésicos), desde que a dosagem tenha sido estável por 30 dias antes do início do período do estudo. Esses medicamentos concomitantes serão monitorados de perto e registrados no formulário de relato de caso (CRF). Os medicamentos para NP incluem antidepressivos, serotonina selectiva e inibidores da recaptação de noradrenalina, lignocaína tópica e outros medicamentos anti-convulsivos. Note que esta prática é totalmente consistente com as directrizes da NICE-UK, que afirmam que quando super-adiciona agentes de segunda linha para controlo analgésico (tais como GBP e PGB), “a sobreposição com agentes de primeira linha é encorajada para evitar a diminuição do controlo da dor”. Tanto quanto sabemos, apenas um estudo de coorte prospectivo reflectiu esta prática com GBP em CS . No entanto, os participantes não devem tomar medicamentos concomitantes que possam resultar numa interacção adversa com PGB ou GBP, incluindo medicamentos que possam aumentar o risco de sedação excessiva (por exemplo, benzodiazepinas). Nenhuma outra intervenção dolorosa será permitida durante todo o período do estudo; se considerado necessário, esses pacientes serão retirados do PAGPROS.

Participar no PAGPROS é completamente voluntário, e os participantes podem parar de participar a qualquer momento sem explicações ou preconceitos. A cessação da participação no PAGPROS pode ser considerada, por exemplo, sempre que os participantes desejem explorar a possibilidade de outros tratamentos, incluindo outros medicamentos ou intervenções (ver acima). Em alguns casos, os participantes podem descobrir que a dose inicial de PGB ou GBP, embora eficaz, produz SEs indesejados. Nesses casos, pode ser necessária uma dose mais baixa, pelo menos durante um período de tempo. Como isso não pode ser acomodado dentro do protocolo PAGPROS atual, esses pacientes serão removidos do estudo e seus dados serão analisados de acordo com os princípios de intenção de tratamento (ITT); entretanto, eles ainda podem fazer parte de uma coorte prospectiva para estudo paralelo.

Recolha de dados

Recolha de dados será conduzida pelos pesquisadores do estudo via telefone, e-mail ou online na linha de base (antes do início da medicação) e nas semanas 4, 8, 10, 14 e 18. A coleta de dados da semana 10 atuará como linha de base secundária cruzada para fins de análise. Os dados serão inseridos nos CRFs por pessoal treinado e dedicado. Cada participante receberá até sete consultas presenciais ou telefônicas com o farmacêutico do estudo para iniciar o tratamento, monitorar o progresso e ajustar a dose do medicamento em estudo durante os períodos de 8 semanas de tratamento. Essas visitas também irão incorporar uma avaliação médica e uma coleta de resultados primários e secundários. Os participantes receberão cuidados neurocirúrgicos habituais, independentes e paralelos ao PAGPROS.

O uso de medicamentos analgésicos anteriores e continuados será coletado na linha de base. A adesão ao medicamento em estudo será documentada através de um diário de medicação diário auto-reportado e pela contagem do medicamento retornado em comparação com o regime prescrito, conforme registrado pelo farmacêutico do estudo. Os participantes serão solicitados a devolver os medicamentos em estudo usados e não utilizados em cada visita.

Integridade e análise dos dados

A integridade dos dados do estudo será monitorizada através de uma análise regular dos ficheiros de dados para detectar omissões e erros. Nós faremos a dupla entrada de dados dos resultados primários e secundários chave. A fonte de quaisquer inconsistências será explorada e resolvida. Os dados eletrônicos serão armazenados em um servidor seguro, e cópias em papel serão trancadas em um gabinete. Os dados serão acessíveis apenas por pesquisadores, e a confidencialidade dos participantes será mantida através do armazenamento seguro de dados protegidos por senha durante e após o PAGPROS.

Os dados serão desidentificados antes da análise estatística, que será realizada com base no ITT. A normalidade da distribuição dos dados será avaliada, e serão realizados testes paramétricos apropriados (teste t de Student ou análise de variância) ou não paramétricos (teste de Wilcoxon assinado, testes de Wilcoxon rank-sum) para as diferenças entre os grupos. A significância estatística será avaliada em p < 0,05. A análise de subgrupos pode ser implicada e considerada à medida que o PAGPROS se desenvolve. A análise tempo-acontecimento será realizada usando estimativas de Kaplan-Meier na semana 8 e na semana 18 de pontuação VAS. Os dados em falta serão tratados por um único método de imputação pelo qual a última observação será transportada e usada como um substituto para o valor em falta. Este método é a abordagem favorita para substituir os dados em falta porque é conservador, produz uma estimativa apropriada da variação no resultado e é pouco provável que seja tendencioso para a hipótese alternativa . Uma abordagem alternativa para dados ausentes pode ser o uso de um modelo de efeitos mistos longitudinais incorporado nas análises.

tamanho da amostra

Posicionamos a hipótese de que, durante um período de 8 semanas de tratamento, a GBP reduzirá a dor na escala do SAV em uma média de 4,5 pontos de (7,5 a 3,0), conforme a literatura histórica . Prevemos que o PGB apresente pelo menos o mesmo benefício. Hipótese é que o PGB exibirá superioridade sobre GBP em pelo menos 20% melhor redução relativa da pontuação no VAS, com uma redução resultante de 5,4 (de 7,5 para 2,1) pontos da linha de base. Esta redução relativa de 20% é baseada na redução média dos sintomas da dor em comparação com placebo para comparações indirectas . A redução relativa será usada porque muitas vezes é mais impressionante e também para permitir o exemplo de uma taxa de eventos menor do que a esperada, o que diminuiria a redução absoluta do risco.

Se a diferença real nas médias dos dois braços do estudo for de 0,9 com um DP de 1,2, para detectar essa diminuição relativa de 20% na dor entre GBP e PGB, será necessário estudar 30 pacientes (15 por braço de tratamento) para rejeitar a hipótese nula com 80% de potência. A probabilidade de erro do tipo I associada a este teste do nulo é de 0,05. Assumindo uma taxa de abandono de 20%, o tamanho total da amostra será de 38 pacientes (19 por braço de tratamento). Escolhemos este grande tamanho de efeito e DS conservador, com base na experiência anedótica e de especialistas com esta coorte de pacientes. Os benefícios da metodologia cruzada são evidentes com o tamanho pequeno da amostra necessária, pois cada participante atua como seu próprio controle. Se este fosse um desenho de estudo paralelo convencional, o tamanho da amostra necessária seria de aproximadamente 100 participantes. Estimamos conservadoramente que se duas pessoas puderem ser recrutadas por semana, a duração do estudo será de aproximadamente 1,5 anos.

Avisar experiências e monitoramento

Potenciais riscos de PGB e GBP foram bem estudados devido ao seu uso para condições neuropáticas. Estes riscos têm sido minimizados pelos nossos critérios de exclusão. Qualquer SEs será monitorado semanalmente durante as chamadas telefônicas e exames de acompanhamento. O monitoramento próximo de outros medicamentos para dor neurológica será feito com diários do paciente. As EM foram quantificadas em uma meta-análise mais recente e, dadas as raras EM de ambos os medicamentos e sua provável eficácia, e os benefícios potenciais superam os riscos deste estudo .

Durante o período de recrutamento, uma visita de monitoramento pode ser aplicável. O monitor responsável será um neurocirurgião especialista que não está envolvido na condução do estudo e é presidente do comitê de segurança do paciente do hospital. Os objectivos da monitorização são os seguintes:

• Para garantir que o estudo seja conduzido de acordo com o protocolo e as diretrizes e regulamentos aplicáveis

• Para verificar os dados de origem em relação aos dados no CRF e no banco de dados

• Para verificar a segurança dos dados armazenados

• Para confirmar o processo de consentimento, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Humanos do Hospital Townsville, foi seguido e para ver uma amostra aleatória de formulários de consentimento originais assinados

• Para rever todos os eventos adversos graves (EAS)

Monitoramento de dados interim, será realizado internamente para revisão da segurança e das EAs. O ensaio pode ser interrompido se forem mostrados mais danos aos pacientes. O limite de Pocock será usado como regra de parada, onde após cada conjunto de 2n de respostas dos pacientes a um total de ‘K’ olha para os dados. “2n” respostas dos pacientes significa que haverá pelo menos 2 análises interinas, onde a regra de paragem pode ser aplicada. Esta será uma abordagem sequencial de grupo, onde o limite crítico (p < 0,018) será definido a cada olhar.

Um evento adverso é o aparecimento ou agravamento de qualquer sinal, sintoma ou condição médica indesejável que ocorra após o início do estudo, mesmo que o evento não seja considerado relacionado com a droga investigada. Qualquer EAS (definido como um evento que coloque a vida em risco ou resulte em morte, hospitalização ou incapacidade significativa) será relatado imediatamente às autoridades competentes (monitor do estudo, comitê de ética, conselho de monitoramento de dados e segurança). Se houver suspeita de uma possível relação entre o medicamento em estudo e uma EAS, então é indicada a não cegueira na alocação do tratamento, e o participante será retirado do PAGPROS.

Valores laboratoriais anormais ou resultados de testes só constituem eventos adversos se induzirem sinais ou sintomas clínicos, forem considerados clinicamente significativos ou exigirem terapia. A ocorrência de eventos adversos deve ser procurada através de perguntas não diretivas do paciente em cada visita durante o estudo. Eventos adversos também podem ser detectados quando são voluntários pelo paciente durante ou entre as visitas ou através de exames físicos, testes laboratoriais ou outras avaliações.

Todos os eventos adversos serão registrados da seguinte forma:

• Severity grade: mild, moderate or severe

• Relação com droga investigativa: suspeita/não suspeita

• Duração

• Continuação para um SAE

Todos os eventos adversos serão tratados adequadamente. A ação tomada para tratar o evento adverso deve ser registrada. Um SAE é definido da seguinte forma:

• Fatal ou vidaameaçador

• Resultados em incapacidade/incapacidade persistente ou significativa

• Constitui uma anomalia congénita/ defeito de nascença

• Requer internamento hospitalar ou prolongamento de internamento existente

Para garantir a segurança do paciente, cada SAE, independentemente de suspeita de causalidade, que ocorra após o paciente ter dado o consentimento informado e até 7 dias após o paciente ter interrompido a participação no estudo, será anotado através de um relatório rápido ao Comitê de Ética em Pesquisa em Humanos do Hospital e Serviço de Saúde de Townsville.

Modificação do protocolo

As eventuais modificações ao protocolo que possam impactar o desenho e a condução do estudo exigirão uma alteração formal do protocolo. Tal emenda será acordada pelos investigadores do estudo e aprovada pelo comitê de ética local antes da implementação. Uma vez aprovadas, as alterações serão comunicadas às partes relevantes.