Já amplamente prescritos como antidepressivos, os IRSS como a fluoxetina (o nome sem marca para Prozac) ganharam aceitação crescente nos últimos 20 anos no tratamento da síndrome pré-menstrual (TPM).

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Uma recente pesquisa nos deu uma idéia da forma como esses medicamentos fazem isso, o que deve preparar o caminho para melhorar o tratamento.

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SRIS, abreviação de inibidores seletivos de recaptação de serotonina, são pensados para funcionar aumentando os níveis de serotonina, um neurotransmissor que retransmite informações entre as células nervosas no cérebro. Uma vez enviada uma mensagem, a serotonina é reabsorvida, mas os SSRIs impedem que isso aconteça, deixando mais do químico no cérebro. Como a serotonina está ligada ao bom humor, é amplamente utilizada para tratar distúrbios depressivos e de ansiedade.

No tratamento da TPM, no entanto, estas drogas parecem fazer algo mais, inibindo uma enzima envolvida no metabolismo do hormônio esteróide ovariano progesterona.

Desordens pré-menstruais

Muitas mulheres experimentaram alguns dos sintomas da TPM, que incluem irritabilidade, ansiedade, fadiga, distúrbios do sono e um aumento da sensibilidade à dor, como uma parte normal do seu ciclo menstrual. Enquanto cerca de um quarto procura tratamento para a síndrome pré-menstrual definida mais vagamente, estima-se que 5% das mulheres experimentam uma forma severa e debilitante chamada distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD) durante seus anos reprodutivos.

Sabemos que a TPM é causada por alterações na produção hormonal ovariana durante o ciclo menstrual, em particular o aumento de aproximadamente dez vezes na progesterona após a ovulação, seguido por uma queda acentuada na sua secreção na semana anterior à menstruação. É importante notar que esta rápida queda na secreção de progesterona ovariana é acompanhada por um declínio no seu metabolito alopregnanolona, um esteróide que actua como um potente sedativo e tranquilizante.

Por outras palavras, as mulheres pré-menstruais estão a sofrer uma retirada do tranquilizante interno alopregnanolona. Este é um fator que contribui muito para a TPM.

Como tratá-la?

Se a TPM é causada por atividade ovariana cíclica, então uma cura potencial é parar a ovulação. Claro, isto é o que acontece na gravidez e uma ideia interessante é que a TPM evoluiu para afastar as mulheres de uma ligação infertil de pares.

Existem medicamentos que também irão prevenir a ovulação mas, se usados a longo prazo, requerem terapia adicional com hormônios sintéticos para substituir os estrogénios ovarianos e progesterona em falta. Depois, há esteróides contraceptivos que podem suprimir a ovulação e causar algum alívio da TPM, mas os sintomas podem voltar a ocorrer durante o período de retirada da hemorragia.

A terapia de reposição com progesterona também é problemática, pois pode piorar os sintomas e tornar alguns pacientes sonolentos, provavelmente devido ao metabolismo da progesterona em quantidades excessivas do sedativo alopregnanolona.

O uso de fluoxetina

Um tratamento ideal para a TPM seria um medicamento que retardasse a queda da alopregnanolona no final do ciclo menstrual. Isto parece ser como a fluoxetina funciona. O tratamento com fluoxetina e outros SSRIs pode aumentar a concentração de alopregnanolona no cérebro de ratos e ratos, uma resposta que pode ser vista dentro de uma hora e em doses inferiores às necessárias para inibir a recaptação da serotonina. Doses baixas de SSRIs também podem aumentar a alopregnanolona em cérebros humanos.

Um estudo recente em ratos fêmeas mostrou que baixas doses de fluoxetina que não bloquearam a recaptação de serotonina, mas aumentaram a alopregnanolona no cérebro, também impediram o desenvolvimento de sintomas semelhantes aos da TPM. Curiosamente, eles também bloquearam o aumento da excitabilidade dos circuitos cerebrais mediando as respostas ao medo.

Fluoxetina age em um interruptor bioquímico

O ovário e o cérebro convertem a progesterona em alopregnanolona em duas etapas, ambas controladas por enzimas. No primeiro passo, a progesterona é convertida em um esteróide chamado 5α-dihidroprogesterona – um precursor inativo. O segundo passo é regulado por um par de enzimas, uma das quais transforma este precursor em alopregnanolona, enquanto a outra converte a alopregnanolona de volta no precursor inativo. Assim, o nível de alopregnanolona é controlado pelo equilíbrio destas actividades opostas – essencialmente, um interruptor bioquímico.

No cérebro de rato, a fluoxetina bloqueia a enzima que converte a alopregnanolona de volta ao precursor inactivo. Também tem o mesmo efeito sobre a enzima humana. Assim, a fluoxetina deve embotar a queda pré-menstrual da alopregnanolona.

Sexo e diferenças de idade

Se a fluoxetina eleva a alopregnanolona no cérebro desta forma, então podemos entender porque mulheres mais jovens em idade reprodutiva, com flutuações regulares de alopregnanolona, são mais sensíveis à SSRIs do que os homens, que produzem níveis baixos contínuos deste esteroide.

Esta diferença de sexo pode ser observada em ratos. De fato, há evidências crescentes de estudos com animais de que a elevação da alopregnanolona no cérebro pode ser uma parte importante da resposta antidepressiva aos SSRIs.

A elevação da alopregnanolona no cérebro a partir de apenas baixas doses de fluoxetina também explica porque as mulheres com TPM respondem tão rapidamente – dentro de dois dias – a esta droga. Em contraste, respostas antidepressivas completas a doses maiores de fluoxetina, que alteram a função da serotonina cerebral, podem levar até dois meses.

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Existe portanto aqui uma base para o tratamento da TPM com baixas doses de SSRIs, dadas intermitentemente para reduzir os efeitos secundários destas drogas, que incluem náuseas, diarreia, anorexia, insónia, cansaço e disfunção sexual. A descoberta de uma enzima metabolizadora de alopregnanolona como alvo significa que também podemos esperar o desenvolvimento de medicamentos mais específicos para o tratamento da TPM.