Modulação alérgica proporciona um meio eficaz para a inibição selectiva e potente da enzima. Aqui, nós resumimos e discutimos criticamente os recentes avanços nos mecanismos dos agonistas parciais alostéricos para três enzimas de sinalização representativas ativadas por nucleotídeos cíclicos: a proteína quinase dependente de cAMP (PKA), a proteína quinase dependente de cGMP (PKG) e a proteína de troca ativada por cAMP (EPAC). A análise comparativa do agonismo parcial em PKA, PKG e EPAC revela um tema emergente comum, ou seja, a amostragem de estados conformacionais “mistos” distintos, seja dentro de um único domínio ou entre domínios distintos. Aqui, mostramos como tais estados “mistos” desempenham um papel crucial na explicação da resposta funcional observada, ou seja, o agonismo parcial e a pluripotência alostérica, bem como na maximização da inibição enquanto minimizamos as perdas de potência. Além disso, ao combinar a Ressonância Magnética Nuclear (RNM), simulações de Dinâmica Molecular (MD) e Modelagem Allostérica de Conjuntos (EAM), também mostramos como mapear a paisagem de energia livre de conjuntos conformacionais contendo estados “mistos”. Ao discutir estudos de casos selecionados, ilustramos como as simulações MD e EAM complementam a RNM para relacionar quantitativamente a dinâmica proteica com a função. As MAMs baseadas em RNM e MD resultantes são antecipadas para informar não apenas o desenho de novas gerações de inibidores alostéricos altamente seletivos, mas também a escolha de combinações multi-drogas.