Introdução
Rosacea Papulopustulosa (PPR) é uma doença inflamatória crónica caracterizada por eritema facial com pápulas e/ou pústulas localizadas preferencialmente na face.
Tradicionalmente, tem sido tratada com tetraciclinas orais (principalmente doxiciclina) e antibióticos tópicos, como o metronidazol.1 Um número crescente de tratamentos tem se tornado disponível nos últimos anos, incluindo isotretinoína oral2 e medicamentos antiparasitários como a ivermectina, que pode ser administrada topicamente3 ou oralmente.4 Na prática clínica, no entanto, há um número apreciável de casos desafiadores que não respondem a esses tratamentos convencionais. A azitromicina, um antibiótico macrolídeo, demonstrou ser um tratamento seguro e eficaz para a PPR.5 Concebemos um estudo para avaliar o uso da azitromicina no tratamento da PPR que não respondeu ao tratamento convencional no nosso hospital.6
Material and MethodsDesign
Realizamos um estudo piloto prospectivo de 16 pacientes com PPR entre março de 2016 e setembro de 2017.
Critérios de Inclusão e Exclusão
Incluímos pacientes com PPR que haviam recebido tratamento convencional com doxiciclina 100 mg em comprimidos a cada 24 horas e metronidazol 0.75% de gel tópico a cada 24 horas durante 84 dias e que 1) sofreram deterioração clínica (aumento do número de lesões inflamatórias) como resultado deste tratamento ou 2) sofreram recidiva precoce (retorno das lesões nas 8 semanas após a conclusão do tratamento) apesar da redução do número de lesões durante o tratamento.
Patientes com história conhecida de doença cardíaca foram excluídos.
Todos os pacientes foram informados em detalhes sobre azitromicina oral e tratamentos alternativos e sobre as condições do estudo. O consentimento por escrito foi obtido em todos os casos. O PPR foi classificado de acordo com 4 níveis de gravidade clínica progressiva7 (Tabela 1).
Fases Clínicas da Rosácea Papulopustular
| Fase Clínica | Sinais Clínicos |
|---|---|
| I | Éritema facial com ausência de pápulas e pústulas |
| II | Éritema facial com 1-12 pápulas e/ou pústulas |
| III | Facial eritema com > 20 pápulas e/ou pústulas |
| IV | Facial eritema com pápulas e/ou pústulas e edema sólido persistente (doença de Morbihan) |
Adaptado de Fernandez-Obregon.7
Os pacientes foram administrados comprimidos de azitromicina 500mg durante 12 semanas seguindo o regime de tratamento proposto por Bakar et al.8500mg/d durante 3 dias consecutivos por semana durante um mês, seguidos de 250mg/d (meio comprimido de 500mg) durante 3 dias consecutivos por semana durante outro mês, seguidos de 500mg uma vez por semana durante outro mês (duração total do tratamento: 12 semanas).
Seguimento
Os pacientes foram agendados para 2 visitas principais para verificar a eficácia a curto prazo da azitromicina oral e uma série de visitas subsequentes para verificar a eficácia a longo prazo. Na visita de base (visita 1), após os pacientes terem dado o seu consentimento informado para participar no estudo, foi avaliada a gravidade da sua RPP e iniciou-se o curso estabelecido de 12 semanas de azitromicina oral. A segunda visita teve lugar 8 semanas após o término do tratamento. Nessa visita, a resposta clínica foi graduada em uma escala de 3 pontos7 de acordo com a melhora a partir da linha de base (Tabela 2). Também foi feito um registro dos efeitos adversos e de como os pacientes classificaram sua melhora (leve, moderada ou acentuada). A Tabela 3 resume a demografia e a resposta dos pacientes ao tratamento convencional e à azitromicina oral. As visitas subsequentes para avaliar a eficácia a longo prazo da azitromicina foram realizadas a cada 12 semanas. Os resultados da avaliação (recorrência de lesões inflamatórias, número de semanas sem lesões inflamatórias e resposta à reintrodução com azitromicina oral em pacientes que experimentaram recorrência) estão resumidos na Tabela 4.
Níveis de resposta clínica ao tratamento com azitromicina oral em pacientes com rosácea papulopustulosa
| Nível de resposta clínica | Sinais clínicos |
|---|---|
| + | Redução do eritema facial sem alterações no número de pápulas e/ou pústulas |
| +++ | Redução marcada do eritema facial e redução significativa do número de pápulas e/ou pústulas |
| ++++ | Ihema facial com desaparecimento completo de pápulas e pústulas |
Adaptado de Fernandez-Obregon.7
Características Demográficas, Resposta ao Tratamento Convencional e Mudanças no Estágio Clínico em Pacientes com Rosácea Papulopustulosa Tratados com Azitromicina Oral.
| Patiente | Sexo | Age, y | Resposta ao Tratamento Convencional | Estágio Clínico na Semana 0 | Resposta Clínica 8 Semanas Após a Conclusão da Terapia Oral com Azitromicina | Adverse Efeitos da Azitromicina | Aumento geral de acordo com o paciente | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Mulher | 47 | Recorrência precoce | II | ++++ | Não | Marcado | |
| 2 | Mulher | 54 | Deterioração clínica | III | +++ | Não | Marcado | |
| 3 | Mulher | 50 | Degradação clínica | III | ++++ | Epigastralgia | Marcado | |
| 4 | Mulher | 45 | Degradação clínica | II | ++++ | Não | Marcado | |
| 5 | Man | 47 | Recorrência prematura | III | ++++ | Não | Marcado | |
| 6 | Mulher | 43 | Reincidência inicial | II | +++ | Não | Marcado | |
| 7 | Homem | 37 | Revolução precoce | II | ++++ | Não | Não | Marcado |
| 8>8 | Homem | 52 | Revidência precoce | II | ++++ | Não | Marcado | |
| 9 | Mulher | 25 | Revidência precoce | II | ++ | Diarreia | Moderar | |
| 10 | Man | 82 | Reincidência inicial | III | ++ | Não | Moderar | |
| 11 | Man | 43 | Recorrência precoce | II | ++++ | Não | Marcado | |
| 12 | Mulher | 66 | Degradação clínica | III | ++++ | Não | Marcado | |
| 13 | Mulher | 37 | Degradação clínica | III | +++ | Não | Marcado | |
| 14 | Man | 39 | Revolução precoce | II | ++++ | Não | Marcado | |
| 15 | Mulher | 44 | Revidência inicial | II | ++++ | Não | Marcado | |
| 16 | Man | 44 | Clínico deterioração | IV | ++++ | Não | Marcado |
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Resultados clínicos a longo prazo em pacientes com rosácea papulopustulosa após tratamento com azitromicina oral.
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| Patiente | Recorrência de lesões inflamatórias | Não. de Semanas Sem Lesões Inflamatórias | Resposta à Reintrodução da Azitromicina Oral | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | Não | 95 | – | |
| 2 | >Não | 68 | – | |
| 3 | Não | 40 | – | |
| 4 | Sim | 32 | Sim | |
| 5 | Sim | 27 | Sim | |
| 6 | Não | 28 | – | |
| 7 | >Não | 36 | – | |
| 8 | Não | 20 | 208 | – |
| 9 | >Não | 20 | – | |
| 10 | Não | 32 | – | |
| 11 | Não | 30 | – | |
| >Não | 17 | – | ||
| 13 | Não | 16 | – | |
| 14 | >Não | 28 | – | |
| 15 | Não | 24 | – | |
| 16 | Não | 16 | – |
Resultados
Seis pacientes (9 mulheres e 7 homens) com uma média de idade de 47 anos (variação, 25-82 anos) foram incluídos. O tratamento convencional PPR resultou na deterioração clínica em 6 casos (Fig. 1A e Fig. 2A). Os 10 pacientes restantes mostraram uma melhora inicial, mas as lesões retornaram dentro de 8 semanas após a interrupção do tratamento.
A, Aumento do número de pápulas e pústulas durante o tratamento convencional. B, Aparência 8 semanas após o tratamento com azitromicina oral.
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A, Deterioração clínica após tratamento com doxiciclina oral. B, Resolução completa das lesões inflamatórias, com eritema apenas residual, após tratamento com azitromicina oral.
Os níveis individuais de resposta clínica às 8 semanas são mostrados na Tabela 3. Todos os 16 pacientes melhoraram após o tratamento com azitromicina oral. Na visita inicial, 9 pacientes apresentavam doença em estágio II, 6 pacientes apresentavam doença em estágio III (Fig. 1A e 2A) e 1 paciente apresentava doença em estágio IV. Na segunda consulta, 8 semanas após o término do tratamento, 14 pacientes (87,5%) apresentaram eritema fraco ou nenhum residual e desobstrução completa das pápulas e/ou pústulas (+++) (Fig. 1B e 2B). Os outros 2 pacientes apresentaram redução acentuada do eritema facial e redução significativa do número de pápulas e/ou pústulas (++).
Nenhum dos pacientes descreveu sua melhora como leve. Catorze pacientes (87,5%) consideraram ter sofrido uma melhora significativa, enquanto 2 (12,5%) consideraram ter sofrido uma melhora moderada.
Não foram observadas novas lesões inflamatórias (pápulas ou pústulas) na consulta de seguimento 8 semanas após a conclusão do tratamento em 14 pacientes (87,5%). A reintrodução da azitromicina oral nos 2 pacientes que sofreram recidiva resolveu as lesões em ambos os casos (Tabela 4).
Dois pacientes (12,5%) relataram efeitos gastrointestinais adversos, mas estes não levaram à interrupção do tratamento.
Discussão
Azitromicina é um antibiótico macrolídeo que está em uso desde a década de 1980. É um antibiótico amplamente utilizado que é tipicamente utilizado para tratar uma série de infecções, incluindo bronquite, pneumonia, otite e infecções sexualmente transmissíveis.
Demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori,11 e o crescimento excessivo de bactérias intestinais têm sido implicados na etiologia e patogénese da rosácea.12 O estresse ambiental também pode dar origem à superprodução de espécies reativas de oxigênio, ativando a cascata inflamatória.13,14 A azitromicina parece ter propriedades anti-inflamatórias, além de antibióticos,15 pois bloqueia a formação de espécies reativas de oxigênio, explicando sua utilidade no tratamento da PPR.16,17
Embora a recomendação de usar azitromicina no tratamento da PPR se baseie em evidências de nível B, em comparação com o nível A da doxiciclina,1,18 a azitromicina provou ser tão eficaz quanto a doxiciclina neste cenário,5 e como tal pode ser uma opção útil para pacientes que experimentam efeitos adversos ou que não respondem ao tratamento convencional.19 Também é importante notar que há um número substancial de pacientes que sofrem deterioração clínica durante o tratamento convencional,6 possivelmente devido à resistência adquirida à tetraciclina.20 Todos os pacientes do nosso estudo receberam tratamento convencional antes de serem tratados com azitromicina; 37,5% sofreram uma piora de sua RPP durante o tratamento, enquanto os 62,5% restantes tiveram recidiva precoce (aparecimento de novas lesões inflamatórias nas 8 semanas após a interrupção do tratamento). A azitromicina foi considerada um tratamento muito eficaz para a RPP em estudos de casos isolados6,21,22 e séries.7,8,23,24 Em nossas séries, 8 semanas após o término da azitromicina, 87,5% dos pacientes tinham apenas eritema facial fraco ou sem eritema e suas pápulas e pústulas tinham desaparecido completamente. Os 12,5% restantes tiveram uma redução acentuada da vermelhidão facial e uma redução significativa do número de pápulas e/ou pústulas. Nossa série incluiu um homem de 44 anos de idade que tinha tido edema facial sólido persistente (doença de Morbihan) por 10 anos e que tinha sido tratado com doxiciclina oral,25 isotretinoína oral,26 e ivermectina oral.4 O restante de sua história não foi notável. As suas manifestações tinham piorado com os 3 tratamentos, mas o uso de azitromicina oral levou ao desaparecimento completo do inchaço da sobrancelha e das lesões inflamatórias. Apenas 2 pacientes (12,5%) apresentaram recidiva das lesões inflamatórias (pápulas e/ou pústulas) no seguimento a longo prazo e ambos responderam à reintrodução da azitromicina oral.
É importante lembrar que as tetraciclinas estão contra-indicadas em mulheres grávidas. A azitromicina é um fármaco de categoria B de acordo com a US Food and Drug Administration e tem alcançado resultados clínicos satisfatórios, sem efeitos adversos, em mulheres grávidas com PPR.27
Azitromicina oferece vantagens farmacocinéticas sobre os tratamentos convencionais para o tratamento da rosácea, incluindo uma rápida absorção pelas células e concentrações sustentadas de tecidos.28 Estas vantagens reduzem a frequência da administração e, como tal, aumentam as hipóteses de adesão ao tratamento.6 A azitromicina também tem uma taxa de efeitos adversos inferior à das tetraciclinas,29 embora a doxiciclina de dose baixa (40mg/24h) tenha uma eficácia semelhante à da doxiciclina de dose padrão (100mg/24h), para além de menos efeitos adversos.18 É importante estar familiarizado com o potencial proarritmogénico da azitromicina, uma vez que o fármaco tem estado ligado ao prolongamento do intervalo QT. Em 1 estudo, o uso da azitromicina para tratar infecções que não PPR por 5 dias consecutivos em pacientes com alto risco cardiovascular basal foi associado a um pequeno aumento nas mortes cardiovasculares.30 Em comparação com a amoxicilina, a terapia com azitromicina durante 5 dias foi estimada para causar 47 mortes cardiovasculares adicionais para cada milhão de cursos de tratamento; o valor correspondente para pacientes com alto risco de doença cardiovascular foi de 245,30 Uma meta-análise recente de estudos observacionais não encontrou terapia antibiótica com azitromicina durante 5 dias para ser associada a um aumento do risco de morte na população mais jovem (hazard ratio , 0.95; IC 95%, 0,66-1,09), embora tenha sido observado um risco aumentado na população mais idosa (FC, 1,64; IC 95%, 1,23-2,19).31 Portanto, parece aconselhável o uso de outros tratamentos além da azitromicina em pacientes idosos com RPP ou em pacientes com doença cardíaca conhecida, pois eles podem ser mais suscetíveis aos efeitos arritmogênicos do medicamento. Nenhum dos pacientes do nosso estudo tinha cardiopatia conhecida (Tabela 3). Dois tinham mais de 65 anos de idade e nenhum deles desenvolveu efeitos cardiovasculares adversos. Os únicos efeitos adversos relatados no grupo foram queixas gastrointestinais (epigastralgia e diarréia em 2 pacientes). Em ambos os casos, os efeitos foram leves, resolvidos espontaneamente e não levaram à interrupção do tratamento.
Existem vários estudos muito interessantes analisando a possível ligação entre o tratamento com macrólidos a longo prazo e a resistência bacteriana no campo da pneumologia, onde a azitromicina, graças às suas propriedades anti-inflamatórias, imunomoduladoras e antibacterianas, tem sido associada à redução da frequência de exacerbação, redução do volume da expectoração e melhora da função pulmonar.32 Embora tenhamos usado o regime de tratamento proposto por Bakar et al.8 (500mg/d 3 dias por semana durante um mês seguido de 250mg/d 3 dias por semana durante um mês, e finalmente 500mg/d uma vez por semana durante um mês (total de 3 meses), regimes mais longos foram descritos para a azitromicina em pacientes com bronquiectasia (250 ou 500mg/d 3 ou 7 vezes por semana durante 6-12 meses).32 Bactérias comensal resistentes a macrólidos que podem ser transmitidas dentro da comunidade (por exemplo, estreptococos orofaríngeos) foram detectados em pacientes com bronquiectasia. Foi verificado que os pacientes tratados com azitromicina durante 5 a 12 meses têm uma maior proporção de Streptococcus pneumoniae resistente a macrólidos, embora não pareça haver risco de transmissão doméstica nesses casos. Finalmente, houve relatos de resistência à azitromicina em cepas isoladas de S pneumoniae após 6 meses de tratamento. São necessários mais estudos para compreender o significado clínico ainda pouco claro do aumento da resistência bacteriana na terapia a longo prazo com a azitromicina.32
O nosso estudo tem algumas limitações, incluindo o facto de não termos calculado previamente o tamanho da amostra, utilizado um grupo comparativo ou realizado estudos microbiológicos ou histológicos das lesões inflamatórias.
Conclusões
Embora sejam necessários ensaios controlados mais aleatórios para comparar a azitromicina oral e a doxiciclina, a azitromicina tem demonstrado ser um tratamento eficaz a curto e longo prazo para a RPP. Além disso, tem um bom perfil de segurança e, portanto, pode ser considerada uma alternativa para o tratamento de PPR refratário.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não têm conflitos de interesse.