Síndrome dos anticorpos antifosfolípidos (SAF), também conhecida como síndrome de Hughes, é um distúrbio trombótico auto-imune adquirido caracterizado por trombose venosa e/ou arterial ou complicações obstétricas.

Embora a patofisiologia exacta não seja conhecida, pensa-se que os anticorpos antifosfolípidos activam as células endoteliais, monócitos e plaquetas resultando numa síntese aumentada do factor tecidular e tromboxano A2 causando trombose no leito vascular. A activação do complemento é cada vez mais reconhecida como desempenhando um papel importante nesta doença.

Para cumprir os critérios da SAF, um doente tem de ter evidência clínica e laboratorial da doença. Os critérios de Sapporo, desenvolvidos para auxiliar clínicos e pesquisadores na realização deste diagnóstico, foram atualizados recentemente:

• Trombose vascular:

  Um ou mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos em qualquer tecido ou órgão. A trombose deve ser suportada por achados radiográficos ou histopatológicos objetivos e definitivos.

• Morbidade na gravidez (uma das seguintes):

  Uma ou mais mortes inexplicáveis de um feto morfologicamente normal na 10ª semana de gestação ou após esta.

  Um ou mais nascimentos prematuros de um neonato morfologicamente normal antes da 34ª semana de gestação devido a eclâmpsia, pré-eclâmpsia grave ou características reconhecidas de insuficiência placentária.

  Três ou mais abortos espontâneos inexplicáveis, consecutivos, antes da 10ª semana de gestação, com exclusão de anomalias anatómicas ou hormonais maternas e anomalias cromossómicas parentais.

• Anticoagulante lúpico presente no plasma em duas ou mais ocasiões com pelo menos 12 semanas de intervalo. Sempre que possível os testes devem ser feitos fora da anticoagulação devido à possibilidade de resultados tanto falsos positivos como falsos negativos.

• Anticardiolipina (imunoglobulina G (IgG) e/ou isótipo de imunoglobulina M (IgM)) no soro ou plasma, presente em títulos médios ou altos (superior a 40 unidades de fosfolípidos IgG ou IgM, ou 99º centilo) em duas ou mais ocasiões com pelo menos 12 semanas de intervalo, medido por um ensaio de imunoabsorção enzimática padronizada (ELISA).

• Anti-β2 anticorpo glicoproteína I (isotipo IgG e/ou IgM) presente em medidores de titulação média ou alta (superior a 40 unidades de fosfolípidos IgG ou IgM, ou superior a 99º centilo) em soro ou plasma, presente em duas ou mais ocasiões com pelo menos 12 semanas de intervalo, medido através de um ELISA padronizado.

• Atividade da doença tende a se correlacionar com o título de anticorpos e o isótipo IgG é geralmente mais comumente associado a eventos clínicos do que IgM.

Sintomas podem ocorrer em todos os sistemas de órgãos. Uma paciente “típica” com APS é uma mulher jovem em sua idade fértil com tromboembolismo venoso não provocado ou recorrente (TEV). Trombose venosa é a apresentação mais comum da doença, incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), mas também ocorre trombose venosa mesentérica, renal, retiniana, hepática, adrenal, ou cerebral.

Patientes com SAAF podem ter trombose arterial, incluindo acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT), gangrena digital, trombose da artéria retiniana e infarto do miocárdio. Complicações obstétricas são descritas em detalhes na seção acima.

Outros achados comuns na SAAF incluem livedo reticularis, trombocitopenia, anemia hemolítica e doença da válvula cardíaca (valvulopatia de Libman Sacks). Manifestações menos comuns incluem nefropatia, osteonecrose, convulsões, demência vascular, hipertensão pulmonar, cardiomiopatia e hemorragia adrenal.

Trombose enquanto na anticoagulação ocorre mais comumente em pacientes com SAF do que naqueles sem o distúrbio. Assim, deve ser suspeito em qualquer paciente com trombose arterial ou venosa, apesar da anticoagulação terapêutica. Em alguns pacientes isto pode ser devido à relação normalizada internacional (INR) superestimando o efeito da terapia com warfarina como resultado da interferência de anticorpos nos resultados dos ensaios (ver seção D/E).

APS Catástrofe APS (CAPS) é uma forma de risco de vida desta doença com uma apresentação clínica distinta envolvendo trombose em pequenos vasos que pode levar ou apresentar falência de múltiplos órgãos. Em contraste com a SAF, apenas cerca de 20% dos pacientes com SAF têm trombose venosa ou arterial de grandes dimensões. Menos de 1% dos pacientes com SAF desenvolvem SAF, mas a mortalidade é alta para aqueles que o fazem; a mortalidade anteriormente se aproximava de 50%, mas melhorou para 30% com terapia mais agressiva.

CAPS é definida como trombose em três ou mais órgãos desenvolvendo-se em menos de uma semana, microtrombose em pelo menos um órgão e positividade aPL persistente. Se 3 de 4 destes estiverem presentes, o paciente pode ser classificado como provável CAPS. O envolvimento renal, pulmonar, cardíaco, cerebral e dermatológico é comum. Precipitantes incluem infecção, retirada anticoagulante e procedimentos cirúrgicos.

APS afeta principalmente mulheres jovens em sua idade fértil. A grande maioria dos pacientes se apresentará antes dos 50 anos de idade. Aqueles com SAF acima de 50 anos tendem a ser homens e apresentar trombose arterial (acidente vascular cerebral ou doença arterial coronária). Enquanto 30% dos pacientes com lúpus desenvolverão a síndrome, 50% dos pacientes com SAF têm doença primária não associada ao lúpus eritematoso sistêmico (LES).

Os seguintes padrões devem levantar suspeitas de SAF:

• Patientes com menos de 50 anos de idade apresentando TEV ou AVC.

• Trombose recorrente apesar da anticoagulação.

• História de trombose arterial e venosa.

• Trombose em locais não usuais.

• Trombose em pacientes com LES.

• Trombose em pacientes com Raynaud ou livedo reticularis.

• Perda fetal após 10 semanas ou múltiplos abortos prematuros consecutivos.

• Trombose em múltiplos órgãos e evidência de falência de múltiplos órgãos (SAAF catastrófica) particularmente em pacientes com história de SAAF que interromperam recentemente a anticoagulação, foram submetidos a cirurgia ou têm infecção concomitante.

APS é uma síndrome proteana, pois pode afetar qualquer leito vascular e é comumente associada com anormalidades hematológicas e dermatológicas. É útil pensar no diagnóstico diferencial no contexto da apresentação:

• Trombose e trombocitopenia – considere a coagulação intravascular disseminada (DIC), trombocitopenia induzida por heparina (HIT), ou púrpura trombocitopénica trombótica (TTP). A infecção concomitante ou sepse com coagulopatia ajuda a diferenciar da DIC; a exposição recente à heparina e o tempo apropriado de trombocitopenia podem favorecer a HIT.

• Trombose arterial e venosa – considere malignidade, desordens mieloproliferativas, doença falciforme, hiper-homocisteinemia, vasculite e trombose venosa com embolia paradoxal.

• Trombose e úlceras afetas – síndrome de Behçet ou doença inflamatória intestinal.

• Trombose recorrente apesar da anticoagulação – câncer; deficiência de HIT ou antitrombina (se recente/actual heparina); deficiência de proteína C ou S (se recente reiniciação de warfarina sem ponte); malignidade ou síndrome de Trousseau; e não aderência de medicamentos.

• Trombose em localização incomum – doenças mieloproliferativas, doença inflamatória intestinal, síndrome nefrótica (trombose venosa renal), hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), e malignidade.

Pistas de diagnóstico no exame físico incluem livedo reticularis, Raynaud, achados consistentes com o LES (erupção malar, úlceras afetas, artrite, fotossensibilidade, alopecia), ulcerações nas pernas, varizes ou sinais de estase venosa, sinais de TVP/PE, sinais de TVP/PE, sopro regurgitante 2 (P2), murmúrio regurgitante, gangrena digital, dor abdominal ou ascite (trombose venosa mesentérica ou heparínica).

A presença de trombose venosa ou arterial deve ser confirmada radiograficamente; em pacientes com aborto espontâneo consecutivo e recorrente não explicitado, devem ser feitos esforços para excluir anormalidades anatômicas ou hormonais maternas e causas cromossômicas maternas e paternais. Se for realizada biópsia, a trombose deve estar presente sem inflamação substancial da parede do vaso.

Para atender aos critérios da TPA, deve haver evidência laboratorial da doença em pelo menos dois ensaios, com pelo menos 12 semanas de intervalo. ELISA para anticorpos anticardiolipina IgG e IgM e beta 2 glicoproteínas IgG e IgM deve ser enviado, assim como pelo menos um ensaio para anticoagulante lúpico (LA). Embora o tempo de tromboplastina parcial (PTT) possa ser prolongado em pacientes com anticoagulante lúpico, não deve ser usado como teste de triagem para LA. Mais de 30% dos pacientes com SPF têm um TPF normal.

Cautela deve ser tomada ao interpretar os resultados destes testes. No cenário de trombose aguda, a anticoagulação ou o teste de infecção aguda podem não ser confiáveis. A anticoagulação tem sido relatada para causar tanto falsos positivos quanto falsos negativos para LA. Há algumas sugestões de que a trombose aguda também pode causar elevação nos anticorpos anticardiolipina, embora isso não tenha sido amplamente demonstrado na literatura.

De fato, os testes de LA devem ser enviados antes do início da anticoagulação e os testes de anticorpos devem ser feitos fora do contexto da trombose aguda. No entanto, nos casos em que há forte suspeita desta doença, os testes não devem ser adiados. Até 5% dos adultos saudáveis terão anticorpos antifosfolipídicos. LA está mais fortemente associado à doença verdadeira do que os anticorpos. Dos anticorpos IgG está mais fortemente associado a sintomas clínicos do que IgM, e títulos mais elevados correlacionam-se com a gravidade da doença. Os doentes que têm “tripla positividade” para LA, anticorpos anticardiolipina e anticorpos beta-2 glicoproteínas estão em risco aumentado.

Se algum dos testes for anormal, devem ser repetidos após um mínimo de 12 semanas para confirmar uma positividade persistente. Isto inclui resultados de testes que são ligeiramente anormais, mas não atendem aos critérios para diagnóstico de SAF.

Em casos de suspeita de SAF catastrófica, os títulos de anticorpos antifosfolípidos podem ajudar a direcionar a imunoterapia.

Estudos adicionais devem ser considerados para descartar outras desordens que normalmente estão no diferencial se clinicamente apropriadas.

Veja acima.

Complicações trombóticas da SAA devem ser confirmadas com estudos radiográficos apropriados. A biópsia das lesões dermatológicas pode ser útil.

N/A

A base do tratamento na SAAF é a anticoagulação, que após uma profunda revisão para contra-indicações absolutas, deve ser iniciada imediatamente para pacientes com doença venosa ou arterial.

A terapia inicial deve ser com heparina ou heparina de baixo peso molecular (HBPM), fazendo a ponte para a warfarina com um objetivo INR de 2-3. Embora a literatura não apóie uma RNI maior para todos os pacientes com SAF, há algumas exceções.

Uma revisão sistemática recente encontrou altas taxas de eventos recorrentes em pacientes com SAF com doença arterial ou trombose recorrente quando a RNI era 2-3, mas não quando a RNI era 3-4. Assim, muitos especialistas recomendam este objetivo maior de INR para pacientes com SAF com trombose arterial ou recorrente e INR 2-3 para pacientes com primeiro tromboemblismo venoso. Entretanto, diretrizes recentes do American College of Chest Physicians recomendam o objetivo INR 2-3 para pacientes com trombose venosa ou arterial (recomendação grau 2B).

O tratamento da TPA obstétrica está além do escopo desta revisão.

APS catastrófica é tratada com anticoagulação e imunossupressão, como esteróides de alta dose, plasmaferese e imunoglobulina intravenosa (IV).

Veja acima.

A complicação mais perigosa da anticoagulação é o sangramento, e o local com maior mortalidade é a hemorragia intracraniana. O exame neurológico deve ser acompanhado de perto em todos os pacientes que iniciam a anticoagulação em dose total. O médico deve procurar diariamente por sinais de sangramento, lembrando de procurar no abdômen e nas costas por sinais de sangramento retroperitoneal e nas extremidades por sangramentos intramusculares espontâneos.

A monitorização anticoagulante depende do agente selecionado para o tratamento: INR para a varfarina retirada diariamente, PTT para a heparina retirada a cada 6 horas até a estabilização, depois diariamente, e níveis anti-Xa para a HBPM se o paciente tiver comprometido a função renal ou se tiver um peso muito baixo ou muito alto.

Contagem de plaquetas deve ser monitorada diariamente para HIT e hemoglobina/hematócrito (Hgb/Hct) para sinais de sangramento. A função renal deve ser monitorada se estiver comprometida ou em risco de mudança (exposição recente ao contraste em paciente de alto risco) ou se o paciente estiver em HBPM, pois a dose pode precisar ser ajustada ou substituída por heparina não fracionada.

Patientes com SAF e trombose venosa são normalmente tratados com anticoagulação indefinidamente devido ao alto risco de recorrência se a anticoagulação for interrompida. Taxas de recorrência fora da anticoagulação são relatadas como altas de 20-30% por ano.

Como a INR pode superestimar o efeito anticoagulante da varfarina (os anticorpos podem causar um falso aumento na INR) a confiabilidade da INR deve ser estabelecida. Isto é feito medindo os níveis de fator cromogênico X ou fator II simultaneamente com a INR. Se estes valores não se correlacionarem (uma INR de 3 corresponde aproximadamente a um nível de fator X de 40% enquanto uma INR de 2 corresponde a um nível de fator X de 20%), então o monitoramento da INR deve ser abandonado e os níveis de fator cromogênico devem ser seguidos. Se este tipo de monitoramento não estiver disponível, pode-se considerar a anticoagulação parenteral de longo prazo. Embora os ensaios estejam em andamento a partir desta atualização, nenhum dos novos anticoagulantes orais de ação direta, incluindo dabigatran, rivaroxaban, apixaban ou edoxaban, foram bem avaliados em pacientes com SAF, e não devem ser utilizados nesta doença.

Alguns especialistas optaram por usar aspirina ou clopidogrel em vez de warfarina para prevenção secundária de AVC não cardiopatológico em pacientes com SAF, com base nos resultados de um estudo prospectivo que não mostrou nenhum benefício da warfarina sobre a aspirina. No entanto, os critérios de Sapporo não foram usados para definir a SAF neste estudo, por isso existe a preocupação de que os resultados deste estudo não sejam aplicáveis a pacientes com SAF verdadeiro.

Muitos pacientes com SAF terão um TEP elevado na linha de base. Isto pode tornar a titulação da heparina um desafio. A LMWH é uma melhor escolha nestes pacientes. Se isso não for possível devido à insuficiência renal ou à necessidade da capacidade de reverter imediatamente a droga, a heparina pode ser usada. O nível de heparina deve ser utilizado para orientar a dosagem em vez de PTT.

N/A

A escolha do anticoagulante parenteral deve levar em conta a função renal. Como a LMWH é renalmente clareada, a heparina não fracionada é o agente preferido se o clearance de creatinina (CrCL) for inferior a 30 mililitros/minuto (ml/min).

Warfarina pode ser difícil de monitorar em pacientes com doença hepática devido à elevação da INR basal. Nestes pacientes a LMWH injetável a longo prazo pode ser uma melhor opção.

Sem alteração no manejo padrão.

As pacientes com SAF aceleraram a doença aterosclerótica. O tratamento agressivo deve ser iniciado para a hiperlipidemia.

Não há mudança no tratamento padrão. A deficiência de vitamina D deve ser tratada agressivamente desde que a hipovitaminose D tenha sido associada à SAF, embora uma associação causal não tenha sido firmemente estabelecida.

Nenhuma alteração no manejo padrão.

Nenhuma alteração no manejo padrão.

Nenhuma alteração no manejo padrão.

Nenhuma alteração no manejo padrão.

Sem alteração na gestão standard.

Sem alteração na gestão standard.

Sign out deve deixar bem claro que o paciente está em anticoagulação de dose completa para que as seguintes chamadas sejam registradas como “bandeiras vermelhas” com o provedor de cobertura: dor de cabeça, hipertensão mal controlada, queda, perda de acesso intravenoso para gotejamento de heparina, mudança no nível de consciência. Os provedores devem estar cientes do risco de trombose apesar da anticoagulação e da rara progressão para CAPS.

O tempo de permanência varia de acordo com a apresentação.

Varia de acordo com a apresentação.

Todos os pacientes que recebem alta em anticoagulação devem ter um acompanhamento próximo para monitoramento, não mais do que uma semana após a alta, mas mais cedo em muitos casos. A sinalização detalhada para o anticoagulante é crítica, dada a medicação de alto risco e as altas taxas de complicações durante os momentos de transição.

A monitorização é feita por uma clínica de anticoagulação dedicada. Pacientes com SAA devem ser encaminhados a especialistas com experiência no manejo desta condição, incluindo consultores de hematologia e reumatologia.

Veja acima.

Se o paciente tem alta em warfarina, deve ser feito um INR no dia da alta, bem como um hemograma (hemograma) completo.

A visita inicial pós-hospitalar para monitorização da anticoagulação incluirá uma revisão do INR, CBC e creatinina (se a função renal estiver prejudicada).

Prior para dar alta o prestador deve confirmar que o paciente não é um risco de queda, é capaz de chegar a consultas de acompanhamento e pode administrar injeções (se necessário). O não acompanhamento para o monitoramento da anticoagulação pode ter efeitos devastadores. Se o paciente estiver frágil, uma consulta de fisioterapia pode ser indicada. Se o paciente for considerado um risco de queda, uma avaliação de segurança domiciliar com remoção de obstáculos deve ser considerada.

Reabilitação a curto prazo pode ser considerada se o paciente for descondicionado. O provedor deve ter um baixo limiar para organizar a enfermagem domiciliar para o ensino de medicamentos, dadas as complexidades da administração de anticoagulação (HBPM) ou a necessidade de estase alimentar (warfarina).

APS é um distúrbio trombótico adquirido que normalmente resulta em recomendação de anticoagulação indefinida. A anticoagulação proporcionará excelente proteção contra trombose recorrente, desde que a medicação seja tomada regularmente e a monitorização seja apropriada.

Se houver recorrência, ela tende a estar no mesmo lado da circulação que a apresentação original: pacientes com tromboembolismo venoso têm TEV recorrente enquanto aqueles com trombose no lado arterial da circulação têm eventos arteriais.

O ensino da anticoagulação compreensiva deve ser concluído antes da alta, incluindo:

• Sinais e sintomas de trombose e sangramento.

• A necessidade de informar imediatamente o seu prestador no caso de uma queda grave, traumatismo craniano ou novos medicamentos.

• A necessidade de aderência e acompanhamento rigoroso da medicação a cada consulta de monitoramento da anticoagulação programada.

• A necessidade de alertar os prestadores de anticoagulação sobre os procedimentos planejados que possam necessitar interrupção da terapia anticoagulante.

• Importância do controle de natalidade para pacientes do sexo feminino em idade fértil que estão em uso de warfarin e a importância de buscar a contribuição de obstetrícia de alto risco se estiverem considerando a gravidez.

• Aconselhamento nutricional enfatizando a estase alimentar (não a eliminação dos verdes).

Não há medidas essenciais de segurança que abordem especificamente a SAF, embora existam medidas essenciais de prevenção e tratamento de TEV que se aplicam a pacientes com SAF. Estas incluem medidas para terapia apropriada de sobreposição durante o início ou retomada da warfarina para TEV (pacientes em warfarina devem receber terapia de sobreposição com um anticoagulante parenteral por 24 horas após o INR atingir 2); dosagem apropriada de medicamentos e monitorização plaquetária para pacientes que recebem heparina não fracionada intravenosa; e incidência de TEV potencialmente evitável hospitalar adquirido.

Veja o capítulo de aconselhamento.

Cohen, D. “Diagnóstico e Gerenciamento da Síndrome Antifosfolipídica”. . vol. 340. 2010. pp. c2541

Giannakopoulos, B. “Como tratar a Síndrome dos Anticorpos Antifosfolipídicos”. . vol. 114. 2009. pp. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. “14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends”. Autoimmunity reviews. vol. 13. 2014. pp. 685-96.

Favaloro, E. “Laboratory Testing and Identification of Antiphospholipid Antibodies and the Antiphospholipid Syndrome”: Um potpourri de problemas, uma complicação de possíveis soluções”. . vol. 34. 2008. pp. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. “A patogénese da síndroma dos antifosfolípidos”. The New England journal of medicine. vol. 368. 2013. pp. 1033-44.

Holbrook, A. “Manejo baseado em evidências da Terapia Anticoagulante”. . vol. 141. 2012. pp. e152s-e184s.

Lim, W. “Síndrome Antifosfolipídica”. Programa Hematologia Am Soc Hematol Educ. vol. 2013. 2013. pp. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. “International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)”. Journal of thrombosis and hemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. “Síndrome dos Antifosfolípidos Catastróficos (CAPS)”. Melhor Pract Res Clin Rheumatol. vol. 26. 2012. pp. 535-41.