Abstract

Background: A Diverticulose do cólon é a alteração anatômica mais comum do cólon humano, mas os mecanismos fisiopatológicos de sua ocorrência não são completamente compreendidos. Resumo: A constipação intestinal tem sido considerada o fator-chave para a ocorrência da diverticulose. Entretanto, vários artigos questionaram esta hipótese patogênica, mostrando, ao contrário, uma relação inversa entre o baixo número de movimentos intestinais e a ocorrência de diverticulose. Nos últimos anos, vários trabalhos têm mostrado o papel da inflamação de baixo grau na ocorrência de sintomas em pessoas com diverticulose, bem como seu papel na persistência dos sintomas após a diverticulite aguda, mesmo que as evidências disponíveis não sejam tão fortes. Embora o desencadeamento dessa inflamação de baixo grau esteja atualmente em debate, algumas evidências preliminares encontraram disbiose colônica ligada à ocorrência de sintomas nesses pacientes. Mensagens Chave: A constipação intestinal não parece mais ser a principal causa da ocorrência de diverticulose, enquanto a inflamação de baixo grau poderia desempenhar um papel na ocorrência de sintomas.

© 2018 S. Karger AG, Basiléia

Introdução

A incidência de diverticulose e doença diverticular do cólon está aumentando em todo o mundo e está se tornando um fardo significativo para os sistemas nacionais de saúde em termos de custos diretos e indiretos. A diverticulose é comumente encontrada em países desenvolvidos, um pouco mais frequentemente nos EUA do que na Europa, e é uma doença rara em África. No entanto, há algumas indicações de que a prevalência da diverticulose colônica está aumentando em todo o mundo, provavelmente por causa de mudanças no estilo de vida. Embora o avanço da idade esteja obviamente associado à diverticulose, esta associação não é forte per se, pois não é a idade, mas o curso prolongado do tempo durante o qual a parede do cólon está exposta e tornando o cólon mais suscetível a outros fatores patogênicos.

Países europeus com um status socioeconômico mais baixo relatam uma freqüência de 5,3% de diverticulose em pacientes entre 30-39 anos, 8,7% naqueles entre 40-49 anos, 19,4% entre 50 e 59 anos, e até 29 anos.6% em indivíduos na sétima década, enquanto as incidências máximas foram encontradas em pacientes entre 70-79 e acima de 80 de 40,2 e 57,9%, respectivamente .

Embora a maioria das pessoas com diverticulose colônica permaneça assintomática, cerca de 20% desenvolverão sintomas sem complicações, experimentando a chamada doença diverticular sintomática descomplicada (SUDD), dos quais 15% acabarão por desenvolver diverticulite, com ou sem complicações . Apesar da carga significativa da doença, a patogênese é mal compreendida e vários fatores etiológicos podem desempenhar um papel no seu aparecimento.

Terminologia

Diverticulose é meramente a presença de diverticula colônica; estas podem, ou não, tornar-se sintomáticas ou complicadas. A doença diverticular é definida como diverticulose clinicamente significativa e sintomática; esta pode ser de diverticulite verdadeira ou de outras manifestações menos compreendidas (por exemplo, hipersensibilidade visceral na ausência de inflamação verificável). O termo abrangente “doença diverticular” implica que a lesão anatômica (diverticulose) sobe até o nível de uma doença. SUDD é um subtipo de doença diverticular na qual existem sintomas abdominais persistentes atribuídos à diverticula na ausência de colite ou diverticulite macroscópica. Esta definição é geralmente compartilhada na Europa, mas não em outros países, como os Estados Unidos.

Diverticulite é a inflamação macroscópica da diverticula com complicações agudas ou crônicas relacionadas. A diverticulite pode ser descomplicada ou complicada. É descomplicada quando a tomografia computadorizada (TC) mostra espessamento da parede do cólon com encalhamento de gordura, enquanto é complicada quando a TC encontra características complicadoras de abscesso, peritonite, obstrução, fístulas ou hemorragia.

Mecanismos patofisiológicos da Diverticulose Ocorrência

Diverticulose é caracterizada pela presença de protusões tipo saco (diverticula) que se formam quando a mucosa do cólon e a hérnia submucosa se formam através de defeitos na camada muscular da parede do cólon. Pensa-se que a diverticula se desenvolve a partir da degeneração da parede mucosa relacionada com a idade e aumentos segmentares na pressão do cólon resultando em abaulamento em pontos de fraqueza, tipicamente na inserção da recta vasa.

Os mecanismos patológicos subjacentes que causam a formação da diverticula do cólon permanecem pouco claros. Estes são provavelmente o resultado de complexas interacções entre idade, dieta, microbiota cólica, factores genéticos, motilidade cólica e alterações na estrutura do cólon. Neste trabalho, focamos os papéis da inflamação e da motilidade do cólon como parte da fisiopatologia da diverticulose.

Inflamação

Como foi dito, a diverticulose é meramente a presença de diverticula colônica sem sintomas ou sinais macroscópicos/microscópicos de inflamação. Desta forma, nenhum sinal de inflamação deve ser detectado, tanto na avaliação endoscópica como na histológica. Dois artigos europeus, publicados no início desta década, constataram que não foram encontrados sinais de inflamação histológica em pessoas com diverticuloses colônicas. Estes dados foram recentemente confirmados por um estudo realizado nos Estados Unidos da América. Peery et al. analisaram dados sobre espécimes de biópsia da mucosa do cólon de pessoas com diverticulose. Avaliando os níveis de interleucina (IL) 6 (IL6), IL10, fator de necrose tumoral (TNF) e número de células imunes (CD4+, CD8+, CD27+ e triptase de mastócitos), eles descobriram que não havia associação entre diverticulose e TNF (odds ratio , 0.85; intervalo de confiança 95%, 0,63-1,16) e nenhuma associação com células CD4+ (OR, 1,18; IC 95%, 0,87-1,60), células CD8+ (OR, 0,97; IC 95%, 0,71-1,32), ou células CD 57+ (OR, 0,80; IC 95%, 0,59-1,09). Em comparação com os controles sem diverticulose, amostras de biópsia de pessoas com diverticulose tinham menor probabilidade de expressar a citocina inflamatória IL6 (OR, 0,59; IC 95%, 0,36-0,96). Além disso, não houve associação entre diverticulose e síndrome do intestino irritável (SII) (OR, 0,53; IC 95%, 0,26-1,05). Portanto, a diverticulose não apresenta inflamação.

Um cenário diferente pode ser observado quando analisamos pacientes com SUDD. Infelizmente, ainda não há consenso sobre esta forma da doença; isto porque a SUDD é caracterizada por ataques inespecíficos de dor abdominal sem evidência macroscópica de um processo inflamatório, com dor abdominal, inchaço e mudanças nos hábitos intestinais que podem se assemelhar à SII. Como conseqüência, vários autores ainda falam da “SII com diverticulose”. Por exemplo, Jung et al. descobriram que a SII ocorre 4,7 vezes mais provavelmente nos pacientes depois de um episódio de diverticulite aguda do que nos controles e, mais recentemente, Järbrink-Sehgal et al. descobriram que a diverticulose estava associada à SII diarréica dominante (OR, 9.55; 95% CI, 1,08-84,08; p = 0,04).

É provável que esses pacientes estejam sofrendo de SUD do que de “SII com diverticulose”, mesmo quando descrevemos a ocorrência/persistência de sintomas após um episódio de diverticulite aguda. Isto porque a SII e a SUDDD não são a mesma entidade clínica, como demonstram os dados clínicos disponíveis atualmente. A SII e a SUDD não compartilham a mesma epidemiologia, mas apenas parte das características clínicas, e os pacientes com SUDD geralmente não cumprem os critérios da SII. Além disso, as características da dor abdominal (dor abdominal inferior esquerda com duração superior a 24 h caracteriza a SII, dor abdominal difusa e de curta duração caracteriza a SII) é provavelmente a ferramenta clínica mais eficaz na discriminação entre os pacientes com SII e aqueles com SII . Finalmente, a persistência dos sintomas após um episódio de diverticulite aguda tem sido associada a vários fatores, que vão desde uma atenuação significativa na expressão da serotonina-transportador até a persistência de inflamação de baixo grau . Estes achados foram recentemente confirmados por Lahat et al. , que encontraram TNFα, IL6 e IL1β como sendo significativamente maiores em pacientes com persistência dos sintomas após uma diverticulite aguda grave não complicada.

Provas adicionais reforçam a hipótese de que a inflamação de baixo grau pode desempenhar um papel de significant na determinação da ocorrência de sintomas e complicações nesses pacientes: a calprotectina fecal está aumentada no SUDD versus pessoas com diverticulose ou controles saudáveis; o SUDD mostra um microscópico significant inflammatory infiltrate . Este microscópico inflammation, que vai desde o aumento de linfócitos crónicos infiltrate a neutrófilos activos infiltrate , parece estar ligado à gravidade da doença; SUDD mostra uma expressão aumentada de citocinas pro-inflammatory como TNFα , que diminui paralelamente à resposta à terapia .

Expressão de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) foi significativamente aumentada nos pacientes SUDD e SUDD após diverticulite aguda (SUDD+AD) em comparação aos controles (+2,04- e +2,86- aumento em relação aos controles, respectivamente; p < 0,05). Finalmente, a expressão basal do NO foi significativamente aumentada nos pacientes com SUDD+AD em comparação aos controles .

Baseado nos dados atuais, e aguardando evidências mais fortes, sugerimos que a SUDD poderia ser considerada como uma entidade clínica distinta da SII, mesmo que alguns estudos ainda definam pacientes com SUDD como pessoas com “diverticulose sintomática”

Por que ocorre a inflamação ainda está em debate. Tem-se levantado a hipótese de que a disbiose pode ser o desencadeador de sintomas em pessoas com diverticulose . Um estudo recente e retrospectivo descobriu que a diverticulite cronicamente recorrente tem um ecossistema microbiano específico que difere daquele do tecido cólico não-inflamado . Além disso, dois estudos-piloto recentes descobriram que os pacientes com SUDD têm disbiose quando comparados com pacientes com diverticulose simples, e esta disbiose parece influenciar também o metaboloma do hospedeiro . Nenhuma informação adicional pode ser extraída destes estudos preliminares devido ao pequeno número de pacientes envolvidos, e estudos adicionais são necessários para elucidar os mecanismos exatos que levam da disbiose à inflamação.

Não somente a inflamação intestinal pode ter um papel na ocorrência de SUDD, mas também condições pró-inflamatórias fora do intestino podem explicar a ocorrência de complicações da doença diverticular. Por exemplo, a obesidade é um fator de risco para diverticulite aguda e suas complicações, e sabemos hoje que este risco está ligado ao efeito pró-inflammatory de adipocinas e quimiocinas liberadas pelo tecido adiposo .

Inflamação persistente de baixo grau do cólon pode explicar a persistência de sintomas clínicos após a diverticulite aguda, mesmo se tratada cirurgicamente. De fato, sabemos que até 20% dos pacientes queixam-se de dor abdominal persistente após tratamento cirúrgico da diverticulite , e a qualidade de vida desses pacientes é significantly pior. Tem sido levantada a hipótese de que sintomas persistentes estão ligados ao aumento de citocinas pró-inflamatórias com citocinas crônicas persistentes inflammation em amostras de biópsia de mucosas, como recentemente confirmado por Lahat et al. .

Tabela 1 resume dados dos principais estudos avaliando o papel da inflamação na ocorrência de doença diverticular.

Constipação

Há mais de 40 anos, Painter e Burkitt colocaram a hipótese de que uma “dieta pobre em resíduos”, rica em açúcares processados e pobre em fibras, foi responsável pelo desenvolvimento de diverticuloses colônicas devido ao aumento da ocorrência de constipação. Essa hipótese foi baseada principalmente em dados observacionais, mas a detecção de distúrbios no conteúdo neural normal do polipéptido intestinal vasoativo na parede intestinal, tanto na constipação idiopática quanto na doença diverticular, parecia suportar essa hipótese. Entretanto, três estudos recentes questionaram a associação constipação intestinal/diverticulose. No primeiro estudo, realizado nos Estados Unidos, Peery et al. estudaram 2.014 indivíduos que foram submetidos a uma colonoscopia de rastreamento para câncer colorretal e, em seguida, avaliaram sua ingestão alimentar e movimentos intestinais por meio de questionário. Um total de 878 pacientes (41%) foi observado como tendo diverticulose em seu relatório de colonoscopia. Ao contrário da crença antiga, os autores descobriram que o aumento do consumo de fibras aumentou o risco de diverticulose de forma dose-dependente. Após o ajuste para outras variáveis como idade, raça e índice de massa corporal, indivíduos no quartil mais alto do total de fibras ingeridas tiveram uma taxa aumentada de prevalência de diverticulose (1,30; IC 95%, 1,13-1,50) em comparação com o quartil mais baixo. Além disso, os movimentos intestinais frequentes foram positivamente associados à diverticulose. No segundo estudo, realizado no Japão, Yamada et al. estudaram 1.066 sujeitos submetidos à colonoscopia, analisando hábitos intestinais e a forma das fezes. Após ajuste para idade e sexo, a presença de constipação intestinal foi associada a uma probabilidade significativamente reduzida de diverticula (OR, 0,70; IC 95%, 0,52-0,93). Quando avaliada de acordo com a localização da diverticula, a presença de constipação intestinal estava associada a uma probabilidade significativamente diminuída de desvio do lado esquerdo (OR, 0,39; IC 95%, 0,16-0,93), mas não do lado direito (OR, 1,10; IC 95%, 0,48-2,53), diverticula. Além disso, a forma das fezes não estava relacionada com a presença ou ausência de diverticula . O último estudo, realizado na Áustria por Braunschmid et al. , estudou 976 pacientes que participaram do programa nacional de triagem do câncer colorretal em quatro centros médicos entre 2008 e 2009, e nos quais foi encontrada doença diverticular do cólon em 290 participantes (30%). Usando o sistema de pontuação de constipação por Agachan et al. , os autores encontraram que a mediana da pontuação de constipação em pacientes com doença diverticular foi 3 (faixa de 0-18), comparável aos pacientes sem diverticula (mediana 3, faixa de 0-20) (p = 0,1073) .

Embora a seleção de pacientes possa ser questionável (muitas vezes não está claro se esses estudos inscreveram pessoas com diverticula ou que sofrem de doença diverticular sintomática), esses estudos desafiam o conceito de que dieta pobre em fibras e constipação contribuem para o desenvolvimento da diverticula e abrem as portas para novos conceitos fisiopatológicos. A degeneração neural com a idade também pode contribuir para a ocorrência da diverticulose, já que vários estudos sugerem a redução de neurônios no plexo mioentérico e a diminuição de células gliais mioentéricas e células intersticiais de Cajal nessas pessoas. Hipersensibilidade de denervação também tem sido relatada, e essas anormalidades dos nervos entéricos podem levar a contrações descoordenadas e alta pressão, levando à ocorrência de diverticulose. A hipertrofia muscular associada e nervos entéricos alterados podem também resultar da remodelação da arquitetura do cólon após inflamação aguda, uma vez que numerosos estudos com animais encontraram estes achados associados à hipertrofia muscular, motilidade anormal, hipersensibilidade visceral e codificação neuroquímica alterada. Tais alterações podem ser responsáveis pelo desenvolvimento comum de dor abdominal recorrente e hábitos intestinais perturbados após diverticulite aguda e pelo achado de hipersensibilidade visceral em pacientes com doença diverticular sintomática .

Tabela 2 resume os dados dos principais estudos que avaliam o papel da constipação intestinal na ocorrência de diverticulite e doença diverticular.

Sumário e Conclusão

Diverticulose é uma condição comum que às vezes se torna sintomática e pode levar a complicações graves. Sua prevalência é maior no mundo ocidental, mas está aumentando também no mundo em desenvolvimento. A hipótese fisiopatológica por trás da diverticulose mudou nos últimos anos. A constipação intestinal não é mais considerada como o principal fator propulsor da diverticulose, mas temos que levar em consideração que a ocorrência da diverticulose é provavelmente de origem multifatorial, variando de alteração estrutural da parede do cólon a disbiose microbiana. Entretanto, a maioria dos mecanismos que levam à sua ocorrência permanecem por esclarecer, e a ocorrência ou persistência de sintomas continua sendo uma área ativa de debate. Algumas hipóteses têm sido avançadas, variando desde o crescimento excessivo de bactérias até a presença de inflamação de baixo grau. Entretanto, estudos adicionais são necessários para ajudar a elucidar esta entidade comum.

Declaração de divulgação

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

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