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Com dezenas de vacinas de vírus respiratórios sincíticos e anticorpos monoclonais em desenvolvimento, muitos especialistas concordam que a próxima década pode finalmente trazer novas ferramentas para prevenir este importante patógeno respiratório global.
Doenças infecciosas em crianças perguntou quatro especialistas – Pedro A. Piedra, MD, professor de virologia, microbiologia e pediatria na Faculdade de Medicina Baylor; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, especialista em doenças infecciosas pediátricas na Children’s Mercy Kansas City e professora assistente de pediatria na University of Missouri-Kansas City School of Medicine; John V. Williams, MD, chefe da divisão de doenças infecciosas pediátricas no Hospital Infantil UPMC de Pittsburgh; e Peter F. Wright, MD, professor de pediatria na Escola de Medicina Geisel em Dartmouth – quem mais se beneficiaria de uma vacina RSV, e por quê.
Para saber mais sobre o desenvolvimento de uma vacina RSV, leia nossa reportagem de capa.
Piedra: RSV é o principal patógeno respiratório global que afecta crianças com menos de 5 anos e é a principal causa de pneumonia e bronquiolite em crianças pequenas. Quase metade das mortes ocorre em crianças com idade inferior a 6 meses, e a maioria das hospitalizações relacionadas ao VRS ocorre nos primeiros 6 meses de vida, atingindo um pico no segundo e terceiro meses quando o anticorpo materno está em decomposição.
Desde a sua descoberta em 1956, estudos epidemiológicos rapidamente identificaram o VRS como um patógeno respiratório importante em crianças pequenas. Em meados da década de 1960, os primeiros grandes ensaios de vacinas foram realizados com uma vacina contra RSV ativada por formalina e precipitada por alúmen, que resultou no aumento da doença respiratória em crianças com menos de 2 anos de idade após a infecção subseqüente com RSV. Este fenômeno de doença respiratória agravada amorteceu o entusiasmo para desenvolver vacinas contra RSV para bebês por muitos anos.
Nos 60 anos seguintes, houve grandes ganhos de conhecimento em epidemiologia, patogenia, imunologia, virologia molecular e ciência regulatória para o VRS que tem guiado a vacinologia a novos níveis. Grandes quantidades de anticorpos neutralizantes específicos para RSV administrados como imunoglobulina intravenosa ou preparação de anticorpos monoclonais mostraram ser eficazes contra a prevenção de infecções graves por RSV em bebês. Estes ensaios clínicos forneceram um roteiro para estratégias de imunização que visaram os bebés durante os primeiros 6 meses de vida por imunização materna ou o uso de anticorpos monoclonais altamente potentes.
A abordagem de imunização materna com uma vacina RSV-F está actualmente a completar um ensaio de fase 3 em mães grávidas para proteger os bebés contra a infecção do tracto respiratório inferior por RSV (ITRS) com hipoxemia durante pelo menos os primeiros 90 dias de vida. Os resultados de uma análise de eficácia provisória são esperados para o início de 2019. Em um estudo fase 2b, um anticorpo monoclonal altamente potente com meia-vida prolongada está sendo avaliado em bebês saudáveis pré-termo que estão entre 29 e 35 semanas de idade gestacional e entrando em sua primeira estação RSV para a prevenção de infecções do trato respiratório inferior por infecções do trato respiratório inferior por RSV atendidas clinicamente.
Outras abordagens de vacina direccionadas para bebés jovens estão em fase inicial (fase 1) de desenvolvimento clínico, com vacinas RSV vivas ou em fase posterior (fase 2) de desenvolvimento clínico com uma abordagem de vacina vectorial recombinante.
Estes são tempos promissores, na medida em que as vacinas RSV e o anticorpo monoclonal de meia-vida prolongada avançaram para o desenvolvimento clínico em fase tardia para a prevenção de infecções VRS por ITRS em bebés. Há um alto nível de entusiasmo em que estas intervenções se mostrarão bem toleradas, seguras e altamente eficazes contra a doença RSV moderada a grave em bebés saudáveis. Além disso, estes produtos, se licenciados pelas agências reguladoras, terão de ser tornados acessíveis e com acesso equitativo à comunidade global para a prevenção da mortalidade e morbilidade relacionadas com o RSV em bebés.
Schuster: O RSV é uma das principais causas de doenças respiratórias agudas atendidas medicamente tanto em crianças como em adultos com mais de 65 anos de idade, e o vírus circula anualmente. A infecção primária ocorre tipicamente em bebés e bebés, mas a reinfecção pode ocorrer ao longo da vida e os adultos também correm o risco de morbilidade e mortalidade relacionada com o VRS. O RSV é um alvo adequado para o desenvolvimento de vacinas devido a epidemias anuais, reinfecção ao longo da vida e alta morbidade e mortalidade entre uma ampla gama de hospedeiros, incluindo crianças pequenas e adultos mais velhos. Muitas vacinas estão atualmente em fase de investigação.
O maior impacto da doença do VRS ocorre em crianças pequenas. Em crianças com idade inferior a 5 anos, o VRS causa mais de 2 milhões de consultas externas e mais de 57.000 internações anualmente. A maioria das crianças infectadas em ambulatório e hospitalizadas tem idade inferior a 24 meses, com taxas médias de hospitalização de 5,2 por 1.000 crianças. A maioria das crianças hospitalizadas com infecção por RSV (66%-79%) era anteriormente saudável, sugerindo que uma vacina eficaz teria provavelmente um benefício amplo para todos os bebês jovens, além dos bebês de alto risco, como aqueles com prematuridade ou doenças cardiopulmonares subjacentes. No entanto, a vacinação precisaria começar cedo na infância para fornecer proteção ideal aos bebês jovens.
Imunização materna é uma estratégia alternativa focada na proteção dos bebês mais jovens. Crianças menores de 6 meses têm a maior taxa de hospitalizações (17 por 1.000 crianças), e as taxas de hospitalização continuam a aumentar à medida que a idade diminui. As maiores taxas de hospitalização ocorrem em crianças com idade inferior a 1 mês – uma população que não se beneficiaria da imunização infantil, mas que pode beneficiar da imunização materna. O anticorpo VRS é efectivamente transferido da mãe para o bebé transplacentalmente após a infecção materna, pelo que a imunidade passiva da imunização materna VRS, semelhante à da coqueluche materna, pode ser protectora para os bebés demasiado jovens para receberem uma série de vacinas VRS para bebés. Além disso, o VRS é uma das principais causas de infecção febril aguda do tracto respiratório inferior em mulheres grávidas. Portanto, a imunização materna pode ser uma estratégia benéfica ao proporcionar imunidade ativa e passiva à mãe e ao bebê, respectivamente.
Embora o VRS seja comumente considerado uma doença infantil, os adultos apresentam altas taxas de morbidade e mortalidade, com 177.000 internações e 14.000 mortes ocorrendo anualmente em adultos com 65 anos de idade ou mais. Em adultos mais velhos e de alto risco, a carga da doença em pacientes hospitalizados rivaliza com a gripe A; em uma grande coorte, 15% dos pacientes infectados pelo VRS necessitaram de cuidados intensivos e 8% morreram. Assim, adultos mais velhos e de alto risco continuam sendo outro grupo que pode se beneficiar de uma vacina contra RSV.
Este é um momento emocionante no campo do RSV. Com muitas vacinas novas em desenvolvimento, estamos cada vez mais próximos de ter um agente eficaz contra esta doença. No entanto, são necessários mais estudos epidemiológicos para determinar as populações-alvo ideais para estas medidas preventivas.
Williams: A doença mais grave resultante do VRS ocorre em bebés muito pequenos e crianças de alto risco, como as que nasceram prematuramente ou têm asma ou doença cardíaca, adultos com mais de 65 anos que podem ter condições de saúde subjacentes e doentes imunocomprometidos.
Existem várias populações diferentes de pacientes que sofrem de doença grave e fatal por VRS, mas parte do desafio é que um tipo de vacina não pode proteger todos esses diferentes grupos devido a diferentes respostas imunológicas.
A idade máxima de hospitalização para o VRS de bebés saudáveis nos Estados Unidos é de 2 a 3 meses de idade. Estes bebés seriam um grupo chave para proteger. A melhor abordagem é provavelmente a vacinação materna, como é feito para o tétano e coqueluche. Nesses casos, não imunizamos os bebês; imunizamos as mães durante a gravidez.
Lactentes mais velhos e crianças com factores de risco incluindo doenças cardíacas e pulmonares, doenças cardíacas congénitas, asma e fibrose cística podem receber diferentes vacinas mais tarde durante o primeiro ano de vida. Este grupo iniciaria as vacinas entre 2 e 6 meses de idade.
O outro grupo de risco principal que deve ser alvo de uma vacina são os adultos mais velhos com problemas de saúde subjacentes como enfisema e doença cardíaca. Este é um grupo em crescimento à medida que os baby boomers se reformam e nós recebemos cada vez mais adultos mais velhos.
Embora possam ser necessárias diferentes vacinas para estes diferentes grupos, existe um precedente para isto. Um exemplo é a vacina contra a telha para adultos mais velhos que é comercializada há vários anos. Trata-se essencialmente de uma versão mais potente da vacina contra a varicela infantil.
É provável que a vacina para adultos mais velhos seja diferente da que seria desenvolvida para crianças e é bem possível que possa haver duas ou três vacinas diferentes.
Para proteger os bebés mais novos, é preciso uma vacina que possa ser usada no final da gravidez. A segurança é extremamente importante por causa da gravidez. Vacinas vivas normalmente não são usadas em mulheres grávidas.
No entanto, em bebés mais velhos ou adultos, uma vacina viva pode ser mais eficaz que uma vacina não viva ou uma vacina morta.
Os adultos mais velhos podem precisar de uma vacina mais potente e forte do que os bebés mais novos e as crianças, semelhante à vacina contra a herpes zóster. O outro desafio no desenvolvimento de uma vacina para adultos mais velhos é que esta população foi infectada com RSV durante toda a sua vida, por isso existe alguma imunidade desenvolvida, mas não necessariamente suficiente para protegê-los. Isto poderia afectar o desenvolvimento de uma vacina para esta população.
Em resumo, os principais grupos alvo da vacina contra o VRS têm respostas imunitárias e preocupações de segurança significativamente diferentes; por conseguinte, é provável que sejam necessárias duas ou três vacinas e estratégias de vacinação diferentes.
As empresas de seguros estão a realizar testes de vacinas neste momento, com várias nas fases 1 e 2 e pelo menos uma na fase 3 de desenvolvimento. É possível que uma vacina licenciada possa estar no mercado dentro de 5 anos, mas é provável que uma vacina esteja disponível dentro de 10 anos
Wright: Quem deve ser o alvo? Depende da formulação final da vacina bem sucedida. Não temos nenhuma vacina que tenha sido provada funcionar neste momento.
Para uma estratégia de vacina universal, vários cenários estão sendo estudados. Um deles é a imunização materna por si só. Outro é a imunização infantil, e um terceiro é uma imunização combinada materna e infantil.
Uma estratégia pode ser apenas a imunização materna para tentar aumentar o nível de anticorpos na criança após o nascimento e prevenir doenças mais graves. A segunda seria imunizar os bebés directamente numa idade relativamente jovem, porque a maioria das hospitalizações por VRS ocorre nos primeiros 6 meses de vida, e muitas delas nos primeiros 3 meses de vida.
O terceiro seria combinar imunização materna e infantil, na qual uma mãe seria imunizada no terceiro trimestre de gravidez para que o seu nível de anticorpos no momento do nascimento fosse, por sua vez, transferido para o lactente através da placenta. Os níveis de anticorpos da criança seriam mais elevados nos primeiros 2 meses de vida, o que se pensa proporcionar protecção contra doenças RSV mais graves. Uma vacina seria então administrada aos bebés para aumentar ainda mais a sua imunidade.
A estratégia de vacina universal basear-se-ia na abordagem mais eficaz.
Poderia haver espaço para mais do que uma vacina ou uma estratégia, mas, em última análise, uma destas estratégias de vacina seria comprovadamente a mais eficaz. E essa seria a abordagem vacinal de escolha.
Possivelmente passarão pelo menos 10 anos antes de termos uma vacina que seja licenciada e esteja em uso regular. Aprenderemos consideravelmente mais cedo se uma destas abordagens de vacina for realmente eficaz. Mas, passos subsequentes, incluindo testes maiores para determinar a segurança e a capacidade de fabricação nos EUA e talvez globalmente levará tempo.
Porque a doença RSV é quase universal em crianças pequenas, com cerca de 50% das crianças infectadas no primeiro ano de vida, um número muito substancial delas presentes com a doença em uma das três formas. Elas precisam de uma visita do pediatra, elas vêm a DE ou são hospitalizadas.
Esta é uma doença que ocorre de forma bastante previsível numa base muito sazonal, durante os meses de Inverno nos E.U.A. Noutras partes do mundo, a estação RSV pode variar. Existem reconhecidos fatores de risco, incluindo prematuridade e doença cardiovascular subjacente que influenciam o risco de doença mais grave.
Embora o RSV não seja uma causa comum de mortalidade nos EUA, ele tem uma substancial carga econômica e médica com base na freqüência da doença.
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ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Acessado em 29 de agosto de 2018.
Disclosures: Piedra relata ter recebido apoio financeiro e servido como conselheiro científico da Novavax; ter recebido apoio financeiro da Janssen; ser membro do conselho de monitorização de dados e segurança da Pfizer; servir como conselheiro científico da AstraZeneca e da Sanofi-Pasteur; e servir como conselheiro da Merck. Schuster informa que espera receber apoio da Janssen e da Merck para a investigação de ensaios clínicos relacionados com RSV. Williams relata fazer parte do conselho consultivo científico da Quidel Corporation e fazer parte de um comité de monitorização de dados independente para a GlaxoSmithKline. Wright relata ter atuado como consultor nos conselhos científicos de várias empresas que trabalham para desenvolver uma vacina contra RSV, incluindo a GlaxoSmithKline e a Sanofi Pasteur.
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