Corrente, uma grande epidemia de infecção por vírus corona (CoV) está ocorrendo em todo o mundo. A atual infecção pelo CoV começou em Wuhan, Hubei, China, no final de 2019. Em 11 de fevereiro de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) nomeou a epidemia de COVID-19 . Em 2002, a primeira epidemia de uma infecção por CoV também começou na China, para a qual as características clínicas incluíam a síndrome respiratória aguda grave (SRA) -CoV , enquanto outra – actualmente em curso no Médio Oriente – foi relatada pela primeira vez em 2012 e é denominada síndrome respiratória do Médio Oriente (MERS) -CoV. A epidemia de COVID-19 é a terceira que, partindo de um surto explosivo apenas na China e posteriormente nos países asiáticos vizinhos, se espalhou por todo o mundo, com vários países, incluindo os EUA, Itália, Espanha, China, Alemanha e Irão a liderar em termos dos casos mais confirmados e mortes relacionadas. As amostras recolhidas na garganta e nasais são úteis para realizar uma análise de reacção em cadeia da polimerase (PCR) que é capaz de detectar a infecção pelo SRA-CoV-2. O principal sintoma da COVID-19 é a febre (85% dos casos), e no início precoce 45% dos casos incluem febre, dispneia, tosse seca, dor de garganta, congestão nasal, e achados radiológicos mostrando opacidades vítreas pulmonares bilaterais. Danos ao tecido pulmonar podem resultar em síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), da qual uma consequência potencial é o choque séptico. Estes são os dois maiores contribuidores da COVID-19 para a hospitalização em uma unidade de terapia intensiva (UTI) e mortalidade em pacientes com mais de 60 anos de idade. Vários outros sintomas, como dores nos ossos e músculos, calafrios e dores de cabeça, estão sob observação. Sintomas menores relatados incluem náusea ou vômito e diarréia, respectivamente em 5% e 3,7% dos casos . Além disso, anosmia e ageusia parecem ser características clínicas freqüentes em pacientes COVID-19 . Vários trabalhos relataram como o grupo de indivíduos fumantes, especialmente em idade avançada, tende a ter uma maior densidade de receptores da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) . A COVID-19 tem um período de incubação de cerca de 2-14 dias, com uma média de 3 dias e uma taxa de fatalidade (CFR) de 12% em todo o mundo . O corte sugerido para a auto-quarantina é de 14 dias . Os indivíduos com COVID-19 apresentam leucócitos e linfocitopenia diminuídos ou normais, assim como uma elevação sistêmica de citocinas pirogênicas como a interleucina (IL)-6, IL-10 e o fator de necrose tumoral (TNF)-α . Quando os sujeitos estão em uma condição crítica, vários estudos relataram um aumento da neutrofilia e D-dímero elevado, assim como nitrogênio uréico (BUN) e creatinina no plasma sanguíneo. Também foram relatados aumentos dos níveis plasmáticos de IL-2, IL-7, IL-10, fator estimulante da colônia de granulócitos, 10 kD, interferon (IFN)-γ-induced-protein-10, proteína-1 quimiotrativa monocitária e proteína 1-α inflamatória de macrófagos. O diagnóstico precoce, isolamento e tratamento são essenciais para curar a doença e controlar a epidemia. A detecção de anticorpos séricos é de grande importância no diagnóstico de pacientes infectados, especialmente para pacientes com um teste de ácido nucléico negativo. A detecção simultânea de anticorpos IgM e IgG ajuda a identificar o estágio da infecção. Geralmente, o perfil de anticorpos contra a COVID-19 mostra um perfil padrão típico de IgM e IgG. Os anticorpos IgM específicos da SRA aparecem cerca de duas semanas após a infecção, e desaparecem no final da semana 12, enquanto que os anticorpos IgG podem durar meses ou mesmo muitos anos. Para a COVID-19, no entanto, o padrão longitudinal dos anticorpos permanece pouco claro . Atualmente, um tratamento dedicado ainda não foi desenvolvido, e os ensaios de medicamentos antivirais continuam experimentais. Além disso, uma vacina oficial ainda não foi aprovada; o tempo de conclusão para tal vacina é estimado em junho de 2021 . Tendo em conta os efeitos dos corticosteróides no prolongamento do tempo de disseminação do vírus e na manutenção do estado anti-inflamatório sistémico, minimizando a precipitação da SDRA, dispneia e pneumonia grave, foram feitas várias tentativas na gestão de tais patologias da pneumonia viral para utilizar corticosteróides sistémicos. Entretanto, a sua aplicação permanece controversa. Por este motivo, o uso de corticosteroides não é recomendado fora dos estudos clínicos, ou a menos que indicado de outra forma . Notavelmente, o tratamento com heparina pode contribuir para a redução da mortalidade em pacientes com COVID-19 grave e coagulopatia induzida pela sepse. No entanto, a cloroquina (CQ) e seu derivado hidroxicloroquina (HCQ) têm sido administrados a pacientes com sintomas graves . Tem sido relatado que anestésicos (isto é, propofol) podem perturbar as jangadas lipídicas monoialotetrahexosiglanglioside1 (GM1) ordenadas. Estas mesmas jangadas lipídicas recrutam o ACE2 de superfície COVID-19 para um ponto de entrada endocítico, longe dos domínios do fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2) . É importante notar que o HCQ age através de um mecanismo anestésico perturbando a localização do ACE2 tanto em jangadas GM1 quanto nos domínios PIP2, diminuindo a capacidade do vírus de se agrupar e entrar na célula . Além disso, o HCQ parece inibir proteínas funcionais importantes para a replicação COVID-19, com a potência aumentando na série PLpro, 3CLpro, RdRp . Tem sido relatado que suplementos com vitamina A, B, C, D e E parecem ter um efeito benéfico em pacientes com infecções virais como a COVID-19 . Dentro desse panorama, vale mencionar que a vitamina D mitiga o escopo da imunidade adquirida e regenera o revestimento endotelial. Nesta revisão, discutimos o papel potencial da suplementação com vitamina D na infecção por COVID-19.
Bolesterol da vitamina D
Devido à ação térmica da radiação UVB atingindo o colesterol 7-de-hidrocolesterol na pele, a vitamina D3 é produzida. Após esta reação, a vitamina D3 ou vitamina D oral é então convertida no fígado para 25(OH)D e depois, nos rins ou outros órgãos, para o metabolito hormonal 1,25(OH)2D (calcitriol) . O calcitriol entra no receptor nuclear de vitamina D, ligando-se com o DNA. Esta ligação permite uma interacção directa com as sequências reguladoras próximas dos genes alvo, para os quais os complexos activos de cromatina geneticamente e epigenicamente contribuem para modificar a saída transcripcional . O calcitriol contribui para regular as concentrações de cálcio sérico através de um laço de feedback com a hormona paratiróide (PTH), e desta forma modifica muitas funções importantes no organismo .
Vitamina D e a resposta imunitária do hospedeiro
Vitamina D contribui para reduzir o risco de infecção e morte microbiana, envolvendo principalmente acções agrupadas em três categorias: barreiras físicas, imunidade celular natural e imunidade adaptativa . A imunidade celular inata é reforçada por ações de vitamina D, em parte através da indução de peptídeos antimicrobianos, incluindo a catelicidina humana LL-37 e por 1,25-dihdroxyvitamina D e defensinas, enquanto mantém junções estreitas, junções de fendas e junções aderentes . Em particular, vale a pena mencionar os efeitos das catelicidinas, que exibem um efeito antimicrobiano direto contra uma ampla gama de micróbios. Estes incluem, entre outros, bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, vírus envelopados e não-envelopados, e fungos . A catelicidina exibe outras funções, incluindo a indução de uma variedade de citocinas pró-inflamatórias, estimulação da quimiotaxia dos neutrófilos, monócitos, macrófagos e linfócitos T no local da infecção, e promoção da depuração de patógenos respiratórios através da indução de apoptose e autofagia das células epiteliais infectadas . Além disso, o complexo receptor de 1,25(OH)2D-vitamina D atua sobre os elementos promotores do gene da catelicidina vitamina D para melhorar a transcrição da catelicidina . Os indivíduos COVID-19 apresentam comportamento inato do sistema imunológico em resposta a infecções virais e bacterianas, gerando citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias . A vitamina D pode contribuir para reduzir a produção de citocinas T helper (Th)1 pró-inflamatórias (TNF-α e IFN-γ), e aumenta a expressão de citocinas anti-inflamatórias por macrófagos . A vitamina D promove a produção de citocinas pelos linfócitos Th2, melhorando a supressão indirecta das células Th1, complementando-a com acções mediadas por uma multiplicidade de tipos celulares . Também favorece a indução das células reguladoras T (Treg), inibindo assim os processos inflamatórios . As concentrações séricas de vitamina D tendem a diminuir com a idade devido a menos tempo passado ao sol e níveis mais baixos de colesterol 7-de-hidrocolesterol na pele . Notavelmente, as concentrações de vitamina D no soro podem ser reduzidas por antiepilépticos, antineoplásicos, antibióticos, anti-inflamatórios, anti-hipertensivos, anti-retrovirais, endocrinológicos e alguns medicamentos fitoterápicos, através da activação do receptor X da gravidez. A expressão dos genes relacionados à antioxidação (glutatião redutase e subunidade modificadora do glutamato-cisteína ligase) é reforçada pela suplementação da Vitamina D e, portanto, o aumento da produção de glutatião poupa o uso da vitamina C, que tem atividades antimicrobianas . Os efeitos da vitamina D sobre o sistema imunológico são mostrados na Fig. 1.
Efeitos da vitamina D sobre o sistema imunológico, metabolismo do cálcio e citocinas
Vitamina D e COVID-19
A suplementação de vitamina D no inverno parece reduzir o risco de desenvolvimento da gripe. Dois ensaios controlados aleatorizados (ECR) relataram efeitos benéficos neste sentido. Alguns estudos apresentaram algumas limitações no desenho desses ensaios clínicos; por exemplo, um TCR no Japão que incluiu muitos sujeitos que tinham sido vacinados contra a gripe e não mediu os níveis de vitamina D de base não reportou nenhum benefício da administração de vitamina D . No entanto, os dois mais recentes ETRs incluíam participantes com concentrações de vitamina D acima da média da linha de base. Gruber-Bzura et al. relataram que a vitamina D deve reduzir o risco de influenza, mesmo que outros estudos sejam necessários para confirmar esses achados. Além disso, os potenciais efeitos benéficos da suplementação com vitamina D também foram descritos na infecção pelo vírus da imunodeficiência humana-1 (HIV). De fato, Mansueto et al. relataram que experimentos pré-clínicos demonstraram que o tratamento de células mononucleares do sangue periférico com 1,25(OH)2D diminuiu a suscetibilidade celular à infecção pelo HIV, inibindo a entrada viral, modulando a expressão de CD4 + antígenos de superfície celular, amortecendo a produção viral p24 e limitando a proliferação de monócitos. Níveis básicos de vitamina D inferiores a 32 ng/mL foram independentemente associados com a progressão para um estágio mais avançado do HIV. Esses achados parecem confirmar os benefícios potenciais da administração de vitamina D em pacientes com HIV, mesmo que a variabilidade do ensaio e os custos, a falta de uma faixa de alvo clara, a ausência de benefícios comprovados da suplementação, a confusão da osteoporose e da idade avançada, os dados limitados da TCR em pacientes infectados pelo HIV e, finalmente, a incapacidade de distinguir os efeitos da vitamina D impedem a triagem rotineira dos níveis de vitamina D. Em termos do potencial impacto da suplementação com vitamina D em pacientes com infecção por COVID-19, relatórios experimentais têm mostrado que a vitamina D tem um papel na redução do risco de COVID-19, incluindo a consideração do fato de que o surto ocorreu no inverno (uma época em que os níveis séricos de vitamina D são mais baixos), e o fato de que a deficiência de vitamina D contribui para a síndrome do desconforto respiratório agudo e as taxas de comorbidade de casos aumentam com a idade e com a comorbidade de doenças crônicas, ambas associadas a uma menor concentração de 1,25(OH)2D . Entretanto, é razoável supor que a suplementação com vitamina D pode melhorar as respostas imunológicas do hospedeiro contra a COVID-19 e seus efeitos agressivos em todos os sistemas orgânicos. A suplementação com altas doses de vitamina D pode ser considerada para indivíduos com deficiência confirmada laboratorialmente, particularmente idosos, obesos, pessoas com pele escura e indivíduos que vivem em latitudes mais elevadas. Trinta e cinco graus Norte também é a latitude acima da qual as pessoas não recebem luz solar suficiente para manter níveis adequados de vitamina D durante o inverno e, portanto, a suplementação de vitamina D é necessária. Com base nos seus efeitos protectores em indivíduos com risco de doenças crónicas, incluindo cancros, doenças cardiovasculares (DCV), infecções do tracto respiratório, diabetes mellitus e hipertensão, pode-se assumir que a suplementação com vitamina D e o aumento associado dos níveis séricos de vitamina D acima dos 50 ng/ml (125 nmol/l) pode ter efeitos benéficos na redução da incidência e gravidade de várias doenças virais, incluindo a COVID-19 . Dadas as conhecidas consequências deletérias da desnutrição, e tendo em mente as peculiaridades do ambiente da UTI, Caccialanza et al. planejaram um protocolo pragmático para a suplementação nutricional precoce de pacientes não UTI internados para a COVID-19. Quase todos os pacientes internados com COVID-19 apresentam na admissão inflamação grave e anorexia, levando a uma grande redução na ingestão de alimentos, e uma porcentagem substancial deles desenvolvem insuficiência respiratória que requer ventilação não-invasiva (VNI) ou pressão positiva contínua na via aérea (CPAP) em poucos dias. Além disso, a tomada de medidas de peso e altura pode ser difícil, principalmente devido à falta de escalas, bem como em consideração as precauções higiénicas necessárias. Além disso, as medições da composição corporal podem não ser recolhidas regularmente durante o pico de uma epidemia, devido às preocupações de segurança associadas. A nutrição parenteral (PN) pode se ajustar apenas parcialmente às necessidades dos indivíduos com COVID-19 pré-ICU, porque as linhas centrais de infusão raramente estão disponíveis fora das enfermarias da UTI, e como as necessidades de energia provavelmente serão elevadas considerando o estado inflamatório agudo agudo simultâneo e que o IMC médio dos pacientes com COVID-19 é freqüentemente alto na admissão. Tian et al. confirmaram características clínicas e laboratoriais gastrointestinais na COVID-19 a partir de relatos de casos e estudos clínicos retrospectivos. Como relatado anteriormente, a ACE2 é o receptor que hospeda a entrada da COVID-19 nas células do intestino e alvéolos, com desregulação do sistema renina-angiotensina que contribui para a ativação massiva de citocinas; isto pode ser potencialmente fatal na SDRA. No entanto, a deficiência de vitamina D também pode contribuir para infecções das vias aéreas/gastrointestinais. De notar que os italianos idosos têm uma prevalência muito elevada de hipovitaminose D, com um pico durante a estação do Inverno. Está provado que a vitamina D em ratos atenua a lesão pulmonar aguda causada pela indução de lipopolissacarídeos, bloqueando os efeitos da via de sinalização da angiopoietina (Ang)-2-Tie-2 e da via renina-angiotensina . Além disso, Malek Mahdavi confirmou que a vitamina D é um modulador endócrino negativo do sistema renina-angiotensina (RAS) e inibe a expressão e geração de renina. Ela pode induzir a atividade do eixo ACE2/Ang-(1-7)/MasR e inibe a renina e o eixo ACE/Ang II/AT1R, aumentando assim a expressão e concentração da ACE2, MasR e Ang-(1-7) e tendo um potencial papel protetor contra lesão pulmonar aguda/SDRA. Portanto, ele sugeriu que a vitamina D pode ser uma potencial abordagem terapêutica para combater a COVID-19 e a SDRA induzida. Embora seja mais provável que qualquer efeito protetor da vitamina D contra a COVID-19 esteja relacionado à supressão da resposta da citocina, parece possível que a profilaxia da vitamina D (sem superdosagem) possa diminuir a gravidade da doença causada pela COVID-19, especialmente em ambientes onde a hipovitaminose D é comum. Além disso, Marik et al. sugeriram que a hipovitaminose D pode explicar parcialmente as variações geográficas na taxa de fatalidade do caso relatado de COVID-19, indicando que a suplementação com vitamina D pode reduzir a mortalidade por esta pandemia. Estes achados confimam que a deficiência persistente no nível de vitamina D pode ativar o RAS que induz a fibrose pulmonar. Além disso, a hipovitaminose D promove o sistema renina-angiotensina (RAS), cuja ativação crônica pode levar à DCV crônica e à diminuição da função pulmonar. Tsujino et al. relataram recentemente, tanto em modelos de camundongos de pneumonia intersticial induzida por bleomicina como em células humanas, que a vitamina D3 é ativada no tecido pulmonar e esta ativação mostra um efeito preventivo na pneumonite intersticial experimental. Martineau et al. confirmaram a segurança e o efeito protetor contra infecção aguda do trato respiratório pela ingestão regular de vitamina D2/D3 oral (até 2000 UI/d sem um bolus adicional), especialmente em indivíduos com deficiência de vitamina D. A suplementação com vitamina D aumenta a contagem periférica de linfócitos CD4 + T na infecção pelo HIV, e uma das principais manifestações da infecção grave pela COVID-19 é a linfopenia. Hanff et al. especularam que drogas CVD ou RAS bloqueadoras podem aumentar os níveis de ACE2, aumentando o substrato disponível para a infecção pela COVID-19. Pensa-se que a infecção por COVID-19 diminui a função da ECA2, levando à sobre-acumulação da angiotensina II tóxica, que por sua vez pode contribuir para a SDRA ou miocardite fulminante. Notavelmente, a hipovitaminose D parece aumentar o risco de trombose, e a vitamina D controla a expressão de vários genes relevantes para a proliferação celular, diferenciação, apoptose e angiogênese. A administração de uma dose elevada de 25(OH) de vitamina D diminui significativamente a necessidade de admitir pacientes com COVID-19 na UTI. Entretanto, o hCAP-18 é o único catelicidina humana hidrolisada pela proteinase 3 entre um alanil e um resíduo leucílico para produzir um peptídeo antibacteriano LL-3 que também inibe a agregação plaquetária reduzindo o risco de formação de trombos. LL-37 pode reduzir a fosforilação de Src kinase e AktSer473, diminuir a propagação plaquetária no fibrinogênio imobilizado e inibir a expressão de P-selectina nas plaquetas. As células endoteliais podem ser infectadas pela COVID-19 através de receptores ACE2 no endotélio, induzindo disfunção endotelial . A indução da disfunção endotelial também pode ser relevante para um grau inadequado de 1,25(OH) 2D3, que não pode atuar eficientemente como um ligante para a vitamina Dreceptora (VDR), resultando no distúrbio da ligação da proteína ligante à vitamina D ao ligante para a VDR no endotélio. Além disso, TNF-α aumenta o interferon (IFN)-α induzindo disfunção endotelial secundária e, portanto, aumentando o risco de endotelialite, coagulopatia e trombose. A deficiência de vitamina D torna os pacientes mais expostos ao risco de morte. Estes achados confirmam que a hipovitaminose D pode estar associada a um aumento do risco de severidade na COVID-19 e, portanto, são mais uma evidência do papel positivo desempenhado pela suplementação de vitamina D na resposta imunológica. Curiosamente, Itália e Espanha, talvez ao contrário do esperado, têm uma prevalência relativamente alta de deficiência de vitamina D cada uma. A suplementação intensiva de vitamina D como uma possível profilaxia poderia ser considerada além da exposição aos raios UVB, já que ainda faltam tratamentos específicos e eficazes para a COVID-19. A boa tolerabilidade e segurança mesmo de doses elevadas de vitamina D torna a suplementação de vitamina D consistente com o princípio primum non nocere. Investigações sobre o status da vitamina D e polimorfismos do gene VDR poderiam explicar o comportamento incomum da disseminação da COVID-19′s, e a variedade de apresentações e resultados clínicos. Dada a ligação entre a diminuição da função imunológica e indivíduos com obesidade, isto levanta questões importantes sobre a possibilidade de uma maior patogenicidade viral nesta população. O aumento da adiposidade pode prejudicar o microambiente pulmonar (por exemplo, alvéolos), onde a patogênese viral e o tráfico de células imunes poderiam contribuir para um ciclo mal-adaptativo de inflamação local e lesão secundária, agravado ainda mais pela presença de hipertensão arterial e diabetes mellitus – ambos tipicamente ligados à obesidade. Em pacientes com diabetes mellitus hiperinsulinaemia tipo 2 promove a diminuição do estado de vitamina D através da sequestração em adipócitos, diminuindo a carga negativa da membrana plasmática entre glóbulos vermelhos, plaquetas e células endoteliais e, assim, aumentando a aglutinação e a trombose. Deve ser dada especial atenção ao tratamento com testosterona; a sua segurança está em discussão devido a evidências recentes em pacientes com COVID-19, em particular em homens hipogonadais com maior predisposição genética, de um aumento da frequência de tromboembolismo venoso (TEV) – um elemento clínico associado a um pior prognóstico . Entretanto, o risco de TEV em pacientes tratados com testosterona é muito atual. Em um estudo recente de casos cruzados, 39.622 homens estavam inscritos e 3110 deles (7,8%) apresentavam hipogonadismo. A terapia de reposição de testosterona foi associada a um maior risco de TEV em homens com (odds ratio 2,32) e sem (odds ratio 2,02) hipogonadismo. Qual é a relação entre os níveis masculinos de testosterona e o risco de envolvimento pulmonar grave em pacientes com COVID-19? Com base no papel da variação dos níveis de androgênio ao longo da vida , a testosterona poderia desempenhar um papel duplo na história natural da infecção pela COVID-19. Na fase inicial, a ação imunossupressora da testosterona poderia explicar a maior suscetibilidade masculina à infecção, levando assim a especular um papel protetor da TDA. Pelo contrário, quando a infecção ocorreu, em homens idosos que frequentemente desenvolvem SDRA, o hipogonadismo tardio poderia resultar em um efeito imunossupressor menor sobre a tempestade de citocinas. De fato, em indivíduos com hipogonadismo, a testosterona inibe a secreção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IFN-γ, que podem ser medidas nos leucócitos do sangue periférico, demonstrando uma piora da resposta inflamatória sistêmica. Estes achados apoiam ainda mais a hipótese de que a vitamina D previne a tempestade de citocinas e a subsequente SDRA que é geralmente a causa de mortalidade na infecção por COVID-19 . Em indivíduos com infecções por HIV, uma deficiência de vitamina D está associada ao aumento dos níveis de IL-6, enquanto em camundongos diabéticos a suplementação com vitamina D pode reduzir os níveis de IL-6 em excesso .