Abstract

Vitamina D apresenta efeitos imunomoduladores tanto no sistema imunitário inato como adaptativo, o que pode explicar as crescentes evidências que ligam a vitamina D a doenças alérgicas. São conhecidos muitos estudos que descrevem um efeito benéfico da vitamina D na prevalência e gravidade da dermatite atópica (AD). No entanto, também foram publicadas observações que ligam níveis elevados de vitamina D a um maior risco de desenvolvimento de AD, criando efectivamente uma controvérsia. Neste artigo, revisamos a literatura existente sobre a associação entre os níveis de AD e vitamina D, focando a infância. A partir de hoje, o papel da vitamina D na AD está longe de ser claro; estudos adicionais são particularmente necessários para confirmar o promissor papel terapêutico da suplementação com vitamina D na AD infantil.

1. Introdução

A dermatite atópica (DA) é uma condição inflamatória crônica comum caracterizada clinicamente por prurido, lesões eczematosas, e uma barreira epidérmica defeituosa .

AD afeta principalmente crianças, mas pode ocorrer em adultos; estes pacientes apresentam tanto a função de barreira cutânea prejudicada quanto defeitos na imunidade inata da pele .

AD está frequentemente associado a uma história pessoal ou familiar de alergias do tipo I (rinite alérgica e asma) e desenvolve-se a partir de uma complexa interacção entre factores ambientais, genéticos e imunológicos.

O tratamento actual de doenças graves é um desafio porque o perfil de segurança dos tratamentos sistémicos disponíveis limita o seu uso.

2. Vitamina D

Vitamina D (também conhecida como colecalciferol) é uma hormona esteróide activa. A função da vitamina D, tradicionalmente associada à homeostase de cálcio e fosfato, é considerada altamente complexa, e seus papéis potenciais em infecções cardiovasculares, neoplásicas e microbianas e doenças auto-imunes têm sido investigados em estudos recentes. Deficiência e insuficiência de vitamina D em pacientes com asma e doenças alérgicas também têm sido discutidas recentemente.

Duas vias independentes levam à síntese de vitamina D: a ação fotoquímica da luz solar ultravioleta B (UVB) na pele e fontes dietéticas específicas. A vitamina D dos suplementos pode ser ingerida como vitamina D2 de fontes vegetais ou vitamina D3 de fontes animais .

Vitamina D3 é transportada para o fígado e é convertida em 25-hidroxivitamina D (25(OH)D). 25(OH)D é liberada na circulação e é transportada para o rim onde é submetida a uma hidroxilação adicional para 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)D). Este composto ativa posteriormente o receptor de vitamina D (VDR), regulando a expressão dos genes envolvidos no metabolismo do cálcio, proliferação, diferenciação, apoptose e imunidade adaptativa. Os indivíduos com fototipos mais elevados, cuja melanina funciona como um bloqueador solar natural, aqueles que utilizam extensivamente bloqueadores solares, aqueles que permanecem principalmente dentro de casa e aqueles que vivem em altas latitudes mostram uma síntese reduzida de vitamina D. A razão para isto não é actualmente clara, embora alguns tenham teorizado que as crianças mais velhas podem tomar menos suplementos orais ou passar menos tempo em actividades ao ar livre.

Factores como a obesidade, má absorção gastrointestinal, hormona paratiróide, cálcio, fósforo, factor de crescimento fibroblasto e 1,25(OH)D em si podem também alterar 1,25(OH)D níveis.

A 25(OH)D nível de 20-30 ng/mL constitui insuficiência relativa e <20 ng/mL define deficiência . Dados em adultos sugerem que níveis de vitamina D inferiores a aproximadamente 30 ng/mL estão associados a alterações nos níveis de hormônio paratireoidiano, bem como ao transporte intestinal de cálcio . Com base nisso, os níveis sanguíneos de 25(OH)D acima de 30 ng/mL devem produzir o máximo de saúde para o corpo humano. De fato, a deficiência de vitamina D tornou-se um problema de saúde pública. Isto tem sido amplamente atribuído a comportamentos dietéticos e de estilo de vida durante as últimas décadas. Tanto crianças como mulheres grávidas/lactantes são identificadas como grupos particularmente vulneráveis à deficiência de vitamina D .

A Academia Americana de Pediatria recomenda uma ingestão diária de 400 IU de vitamina D para bebés e crianças, enquanto o Instituto de Medicina e a Sociedade Endócrina recomendam 400 IU diárias para bebés e 600 IU diárias para crianças de 1 a 18 anos de idade .

3. Vitamina D e regulação imunológica

A extensão das ações biológicas da vitamina D vai além da homeostase de cálcio e do metabolismo ósseo. A vitamina D apresenta seus efeitos imunomoduladores tanto no sistema imunológico inato quanto no sistema imunológico adaptativo .

O VDR, um membro da família de receptores nucleares, foi encontrado em uma ampla gama de células imunológicas, especialmente quando ativado, como macrófagos e linfócitos T e B .

A ativação do VDR em células dendríticas foi comprovadamente modular a tolerância dessas células apresentadoras de antígenos nas respostas imunológicas adaptativas. Em detalhe a resposta das células Th2 é aumentada não só pela inibição de Th1, mas também como resultado da mudança de equilíbrio para Th2; um efeito na diferenciação de células T ingénuas em células Th2 também foi observado .

Coherently para o acima mencionado, Boonstra et al. demonstraram que a vitamina D inibe a produção de IFN-γ e promove a produção de IL-4, IL-5 e IL-10 em um modelo de rato.

Estes estudos sugerem que deficiências nos níveis de vitamina D e/ou sinalização favoreceriam uma resposta Th2 predominante e que a presença de vitamina D, ao mesmo tempo em que suprime os efeitos Th1, também promove respostas Th2. Por mais limitados que sejam os dados, a vitamina D poderia atenuar, ao invés de promover, respostas Th2.

4. Vitamina D e Função da Barreira cutânea

Vitamina D também está implicada na formação de barreira de estrato córneo, por meio da síntese de proteínas (como a filagrina) e regulação da proliferação e diferenciação de queratinócitos.

Vitamina D estimula a produção e a regulação de peptídeos antimicrobianos da pele, como as catelicidinas . Entre os mecanismos hipotéticos, uma ação sobre o receptor Toll-like 2 parece estar primariamente envolvida.

Antimicrobianos peptídeos mostram tanto uma atividade antimicrobiana direta quanto uma resposta celular induzida do hospedeiro cedendo à liberação de citocinas, inflamação e angiogênese.

Dada a deficiência de vitamina D acima, a deficiência de vitamina D pode predispor pacientes com AD a superinfecção da pele por Staphylococcus aureus ou seus superantigénios .

5. Níveis de Vitamina D e Gravidade e Prevalência da DA

Poucos estudos avaliaram a prevalência e gravidade da DA em crianças com deficiência de vitamina D.

Oren et al., em um estudo de caso-controle com 290 pacientes obesos, mostraram que 5% dos pacientes com deficiência de vitamina D tinham DA, comparado com 1% do grupo de vitamina D-repleto. Por outro lado, não foram observadas associações significativas com asma ou rinite alérgica.

Peroni et al. estudaram 37 crianças com DA com doença leve (), moderada (), ou grave () usando o índice SCORAD. Notaram que os níveis séricos de 25(OH)D eram mais altos em pacientes afetados por DA leve em comparação com aqueles com DA moderada ou grave. Resultados semelhantes foram obtidos por El Taieb et al. , que compararam 29 crianças com DA a um grupo controle de 30 indivíduos saudáveis, e Wang et al. , que consideraram 498 crianças chinesas de Hong Kong afetadas pela DA e compararam-nas a 328 controles. Em geral, esses dados parecem indicar que a deficiência de vitamina D está relacionada à gravidade do AD.

Existem, no entanto, muitas controvérsias. Apesar das evidências acima, vários autores tiveram resultados opostos .

Bäck et al. observaram que a ingestão maior de vitamina D durante o primeiro ano de vida estava correlacionada com o aumento do risco de eczema aos seis anos de idade. 123 crianças foram investigadas através de um questionário postal procurando a incidência acumulada de AD, rinite alérgica ou asma aos 6 anos de idade. Independentemente da história familiar de atopia, a DA foi mais prevalente naqueles com maior ingestão de vitamina D.

Por meio de uma pesquisa transversal nacional com 9838 crianças e adolescentes alemães com eczema, Heimbeck et al. encontraram um risco significativamente reduzido de eczema para o quartil sérico de vitamina D mais baixo em comparação ao quartil de referência em uma análise multivariada.

Chiu et al. avaliaram 94 crianças de 1 a 16 anos de idade vivendo em Milwaukee (EUA) urbano, não encontrando associação estatisticamente significativa entre os níveis de vitamina D e a gravidade da DA. Além disso, crianças com DA leve apresentaram níveis séricos de 25(OH)D inferiores aos de pacientes com doenças moderadas e graves, embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significativa.

Em conclusão, embora haja predominância de trabalhos apontando a vitamina D como fator protetor, vários estudos realmente a identificam como um fator de risco para DA. Estes resultados controversos poderiam ser explicados pela hipótese de Benson et al. , que propuseram uma relação bimodal e/ou específica de gênero entre vitamina D e doenças cutâneas alérgicas. Hyppönen et al. também demonstraram uma associação não linear estatisticamente significativa entre soro 25(OH)D e IgE sérica que poderia explicar esta discrepância. De fato, pacientes com níveis baixos de vitamina D (<10 ng/mL) ou com níveis séricos muito altos de vitamina D (>54 ng/mL) tinham níveis significativamente mais altos de IgE do que indivíduos saudáveis (40-50 ng/mL). A consequente correcção das concentrações séricas de vitamina D reduziu significativamente o nível de IgE.

6. Influência climática na AD e vitamina D

É bem conhecido que o clima e a exposição solar/UVB geralmente exercem um efeito benéfico no curso clínico da AD. Como exemplo, uma maior prevalência da AD em crianças que nasceram durante o Outono e o Inverno foi evidenciada . Da mesma forma, a AD geralmente piora no inverno como consequência de uma menor exposição à radiação solar e uma maior prevalência da dermatose tem sido observada em países com maior latitude geográfica .

Desde que a exposição ao sol/UVB aumenta os níveis séricos de vitamina D, alguns autores têm logicamente levantado a hipótese de que a melhoria clínica da AD pelo sol/UVB pode ser mediada a nível molecular pela vitamina D.

Esta hipótese é apoiada pela observação de que a deficiência de vitamina D está associada a lesões cutâneas mais graves localizadas em locais do corpo que não estão expostos ao sol . Isto seria uma consequência da diminuição da produção de vitamina D em áreas cobertas da pele, indicando um efeito protetor local da vitamina D contra o desenvolvimento de lesões AD.

Alguns, usando cinco amostras populacionais diferentes, Thyssen et al. demonstraram que concentrações significativamente maiores de vitamina D no soro foram encontradas em portadores de mutações da filagrina. Isso desafia indiretamente a hipótese de que o aumento da prevalência da doença atópica pode ser conseqüência da insuficiência de vitamina D secundária à redução da exposição solar/UVB.

7. Associação de sensibilização alérgica à AD e vitamina D

Lee et al. , estudando a DA em 157 pacientes, dos quais 73,3% entre 0-15 anos de idade, mostraram que, nos 36 pacientes com diagnóstico de sensibilização alimentar, os níveis séricos médios de vitamina D foram significativamente maiores em pacientes com DA leve ( ng/mL) em comparação com aqueles com DA moderada ( ng/mL) ou grave ( ng/mL).

Mohiuddin et al. confirmaram estes resultados, mostrando ainda que, em pacientes com DA grave, para cada aumento de 1 unidade nos níveis séricos de 25(OH)D, a probabilidade de desenvolvimento de alergia alimentar diminuiu em 6%.

Finalmente, avaliando setenta e três crianças com DA, Akan et al. demonstraram uma correlação negativa entre os níveis de SCORAD e os níveis séricos de vitamina D em indivíduos alérgicos sensibilizados, enquanto que nenhuma correlação foi observada no grupo sem sensibilização.

8. Vitamina D em mulheres grávidas e lactantes e AD

8.1. Níveis de Vitamina D na Gravidez

O perfil materno de vitamina D durante a gravidez também tem sido debatido há muito tempo. Camargo Jr. et al. não observaram diminuição do risco de AD em crianças cujas mães ingeriram mais vitamina D.

Gale et al. relataram que altos valores de vitamina D durante a gravidez também podem ser prejudiciais no que diz respeito ao desenvolvimento de doenças alérgicas: crianças cujas mães tiveram uma concentração de 25(OH)D durante a gravidez superior a 30 ng/mL tiveram um risco aumentado de eczema atópico ao exame aos 9 meses em comparação com crianças cujas mães tiveram uma concentração inferior a 12 ng/mL.

Conversamente, outros estudos demonstraram que crianças nascidas de mães com baixo consumo de peixe ou vitamina D durante a gravidez tiveram uma prevalência aumentada de AD .

8.2. Níveis de vitamina D do soro do cordão umbilical

Finalmente, uma associação inversa significativa foi observada por Baïz et al. entre os níveis séricos do cordão umbilical 25(OH)D e o risco de sibilância precoce transitória e AD pelas idades de 1, 2, 3, e 5 anos. Resultados semelhantes foram encontrados por Jones et al. , que demonstraram que, para cada 4 ng/mL de aumento nos níveis de vitamina D no sangue do cordão umbilical, o risco de eczema diminuiu em 13,3%. Do ponto de vista patogênico, as observações acima são suportadas por evidências que indicam que níveis baixos de 25(OH)D circulante contribuem para níveis baixos de IL-10, sendo estes últimos notavelmente associados a propriedades antialérgicas. No entanto, também há evidências do contrário. Chi et al. demonstraram uma associação inversa entre os níveis plasmáticos de vitamina D do cordão umbilical e o número de células T-regulatórias.

8.3. Níveis de vitamina D em mulheres que amamentam

Há evidências de que a amamentação nos primeiros quatro meses de vida pode reduzir o risco de eczema infantil aos 4 anos de idade.

Bäck et al. também evidenciaram que a amamentação está geralmente associada a uma baixa ingestão de vitamina D, ao contrário das fórmulas de reposição e bebidas lácteas fortificadas com vitamina D, que proporcionam uma ingestão consideravelmente maior.

Tentando elucidar se a suplementação materna com vitamina D durante a lactação melhora o eczema infantil e outras desordens alérgicas subsequentes, foi realizado um ensaio aleatório duplo-cego, controlado por placebo, em 164 mães lactantes com eczema facial.

A análise mostrou que a suplementação com vitamina D pode não diminuir a gravidade do eczema infantil aos 3 meses de idade, mas sim aumentar o risco de alergia alimentar posterior até aos 2 anos de idade. Os limites deste estudo incluem um grande número de indivíduos perdidos no seguimento e o diagnóstico genérico de eczema facial (que compreende outras condições que não a AD).

Corroborando esta associação, Milner et al. revelaram que a suplementação com vitaminas multivitamínicas para lactentes precoces está associada ao aumento do risco de alergia alimentar e asma na etnia negra.

No entanto, os dados sobre a ingestão dietética de vitamina D e maior prevalência de AD devem ser avaliados criticamente.

Tradicionalmente, a sensibilização alimentar e maior incidência de atopia em crianças tem sido ligada ao aumento da permeabilidade intestinal. Portanto, o aumento da prevalência de AD em crianças com maior ingestão de vitamina D na dieta poderia resultar de uma exposição alimentar tão precoce a este antígeno, ao invés de ser uma consequência direta dos níveis séricos de vitamina D.

9. Polimorfismos dos Genes da Vitamina D

Em 2002, Heine et al. mostraram que, em adultos com formas graves de AD, os polimorfismos do gene VDR estavam significativamente sobre-representados. Este achado sugere que o VDR pode afetar a DA através da regulação das funções da barreira epidérmica e das respostas imunológicas cutâneas.

Na verdade, o VDR pode inibir a maturação das células dendríticas e diminuir as citocinas pró-inflamatórias, como a IL-6 e a TNF-α. No entanto, este haplótipo também ocorre com alta frequência na população saudável. Talvez ele atue mais como co-fator, o que requer um ou mais elementos ambientais e genéticos adicionais.

Em 2014, Wang et al. relataram um estudo de associação genética no qual um polimorfismo genético relacionado à vitamina D rs4674343 sobre o CYP27A1 foi encontrado como sendo protetor contra eczema atópico. Outros genes (CYP2R1 e VDR) foram investigados e podem aumentar a susceptibilidade de desenvolver eczema, assim como alterar a percentagem de eosinófilos e a quantidade total de IgE.

Uma observação interessante de van Belle et al. demonstraram que certos polimorfismos nos genes do VDR e do metabolismo podem constituir fatores de susceptibilidade genética para doenças auto-imunes, embora isso requeira mais evidências para ser confirmado.

Existem também evidências que relacionam o risco de atopia e asma com polimorfismos no VDR .

10. Abordagem terapêutica

10.1. Suplementação com Vitamina D

Um levantamento nutricional comparando pacientes com DA () com controles saudáveis () demonstrou que pacientes com DA tinham uma ingestão dietética de vitamina D menor do que o grupo controle. Entretanto, os níveis séricos de vitamina D não foram medidos.

Baseados nesta lógica e confortados pelos dados obtidos em estudos observacionais, os seguintes ensaios clínicos investigaram o papel terapêutico da suplementação com vitamina D no tratamento da AD.

Em 2008, um ensaio clínico randomizado duplo-cego em crianças com AD relacionada ao inverno foi realizado utilizando um regime de 1.000 UI/dia de vitamina D durante um mês durante o inverno. Cinco sujeitos receberam suplementação versus placebo em seis sujeitos. Quatro das cinco crianças que receberam vitamina D melhoraram, enquanto apenas uma das seis crianças do grupo de controle melhorou. No entanto, o estudo foi limitado pelo pequeno número de participantes.

Faltam outros estudos bem desenhados, visando exclusivamente uma coorte pediátrica; no entanto, uma grande quantidade de dados está disponível sobre populações adultas ou mistas.

Javanbakht et al. realizaram um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em quarenta e cinco pacientes com AD. A melhora clínica foi avaliada por SCORAD, que diminuiu significativamente aos 60 dias nos grupos que receberam vitamina D ou E ou ambas as vitaminas.

Um estudo maior também mostrou uma redução significativa em SCORAD após a suplementação com vitamina D. 30 pacientes receberam vitamina D 1.600 UI/dia e 30 pacientes receberam placebo. O grupo tratado melhorou significativamente aos 60 dias e teve valores significativamente mais altos de vitamina D no soro do que a linha de base, independentemente da gravidade inicial da AD. No grupo placebo, a melhora não foi significativa.

Outras vezes, Hata et al. testaram uma suplementação de 3 semanas com 1000 UI/dia de vitamina D em 14 sujeitos atópicos com DA moderada a grave, mostrando um aumento significativo na expressão de catelicidinas na pele lesional.

Mallbris et al. confirmaram isso mostrando que a vitamina D leva à produção de catelicidinas e ativação em queratinócitos. Os dados acima podem explicar porque as infecções cutâneas ocorrem mais frequentemente no inverno, quando os queratinócitos são menos estimulados pela vitamina D a produzir peptídeos antimicrobianos.

No entanto, apesar de todas as evidências acima, nenhuma diferença significativa na gravidade da AD após a suplementação com vitamina D em comparação com placebo foi encontrada em uma revisão sistemática da literatura de 2012.

Tentando esclarecer a questão, em 2013, Samochocki et al. realizaram um estudo no qual 20 dos 95 pacientes foram selecionados para suplementação com vitamina D (2000 UI de colecalciferol oral diariamente); 25(OH)D concentrações médias foram muito baixas, entre 4 e 15 ng/mL. Após a suplementação, tanto o SCORAD objetivo médio como o índice SCORAD foram significativamente mais baixos do que antes. Da mesma forma, após a suplementação, todos os parâmetros SCORAD, exceto a liquenificação, foram significativamente diminuídos. Após 3 meses de suplementação, os níveis de vitamina D da maioria dos pacientes mudaram de <10 ng/mL para 10-20 ng/mL. Para todo o grupo suplementado, o parâmetro de Avaliação Global do Paciente subjetivo estava entre 0 e 3 pontos (média 1,9). Após 3 meses de suplementação, o nível médio total de IgE foi significativamente menor do que antes.

Como corolário, em 2014, Borzutzky et al. relataram um caso de raquitismo por deficiência de vitamina D em um adolescente com DC grave. Seu nível sérico de 25(OH)D era de 4,8 ng/mL. A suplementação de vitamina D aumentou seu nível de 25(OH)D para 17,6 ng/mL, com normalização da fosfatase alcalina, da hormona paratiróide e do cálcio, assim como uma melhora notável na sua gravidade da DA. Este relatório, juntamente com a observação de Samochocki et al., sugere que a melhora pode ser mais evidente no caso de deficiência grave de vitamina D.

10.2. Helioterapia

Estudos diferentes focaram o efeito da helioterapia tanto nos níveis de vitamina D quanto na severidade do AD. Vähävihu et al. avaliaram 23 pacientes com DA de países nórdicos antes e depois da helioterapia diária em janeiro () ou março (). Antes da helioterapia, 17 dos 23 pacientes apresentavam deficiência de vitamina D; após 2 semanas de terapia, apenas 4 pacientes apresentavam deficiência. De notar que foi evidenciada uma correlação positiva entre o aumento dos níveis de vitamina D e a diminuição do índice SCORAD em Março, mas não em Janeiro. Os mesmos autores realizaram um estudo posterior em 18 pacientes com DA. Destes, 16 eram deficientes em vitamina D e foram submetidos a 15 sessões de UVB de banda estreita. Esta terapia resultou em um aumento significativo nos níveis séricos de vitamina D. Além disso, foi registrada uma diminuição significativa no SCORAD médio.

10.3. Terapia Tópica

Abservações certas visando esclarecer o papel dos análogos de vitamina D tópicos. Evidências mostram que a aplicação tópica do análogo de 1,25-dihidroxivitamina D é capaz de desencadear uma erupção semelhante à AD em ratos . Esta reação foi esclarecida para não ser uma simples dermatite de contato irritante, mas sim um processo dependente de VDR e tímico de linfoietina estromal .

11. Conclusões

Epidemiologia e evidências clínicas indicam um papel benéfico da vitamina D na DA. Estas observações são apoiadas por dados de pesquisa básica que mostram que a vitamina D atua em muitas funções diferentes das células imunes. Entretanto, como um sistema tão complexo pode se traduzir em diretrizes nutricionais e conselhos de suplementação para a população em geral ainda não foi compreendido.

Simplesmente, conceber uma estratégia para o uso da vitamina D na terapia da DA parece não ser viável no momento por diferentes razões: muitas variáveis confusas e não identificadas aparecem em estudos existentes, e muitas vezes são limitadas por um pequeno número de participantes, suas curtas durações, e o uso de uma dose fixa sem otimizar para níveis séricos adequados. Portanto, a suplementação sistemática de vitamina D na DC na infância não pode ser recomendada atualmente, exceto em casos incomuns que podem se mostrar refratários às opções terapêuticas tradicionais.

Estudos adicionais, com tamanho de amostra adequado, ajuste da dose com base nos níveis séricos de vitamina D alvo, maior duração do tratamento, padronização da avaliação da gravidade da DA, e correção adequada para fatores de confusão como exposição ao sol/UVB e ingestão de alimentos, são atualmente muito necessários.

Conflito de Interesses

Os autores não têm conflito de interesses a declarar.