Miután 2010-ben a Neisseria gonorrhoeae, a gonorrhoeáért felelős baktérium egyes törzsei rezisztenciát kezdtek mutatni az antibiotikumok egyik utolsó megmaradt osztályával szemben, a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok “kettős terápiát” ajánlottak, vagyis az orvosok mostantól egyszerre két gyógyszert írnak fel a gonorrhoea elleni küzdelemre. Jelenleg ez a két gyógyszer a ceftriaxon, az antibiotikumok cefalosporin osztályának tagja, és az azitromicin.

Mivel egyre nagyobb a félelem, hogy a gonorrhea áttörheti ezt az utolsó védelmet, az olyan kutatók munkája, mint a kristálykutató Christopher Davies, Ph.D.,

“Molekuláris szinten vizsgáljuk azokat az eseményeket, amelyek miatt mindenki aggódik a klinikákon” – mondta Davies, a Biokémia & Molekuláris Biológia Tanszék professzora és a MUSC Strukturális Biológiai Központ igazgatója.

Davies csoportja most publikált egy tanulmányt, amely bemutatja, hogy a cefalosporinok hogyan kötődnek és inaktiválják a penicillinkötő fehérje 2 (PBP2) nevű gonococcusfehérjét. Dr. Avinash Singh posztdoktori munkatárs vezetésével a kutatók kimutatták, hogy a fehérje kulcsfontosságú szerkezeti változásokon megy keresztül, beleértve az antibiotikum megkötéséhez szükséges hurok csavarodását és gördülését, amelyek fokozzák a reakciót a cefalosporinokkal. E változások nélkül a fehérje sokkal lassabban reagálna az antibiotikummal.

Davies kifejtette, hogy minden antibiotikum úgy működik, hogy egy adott baktérium alapvető funkcióit veszi célba. A cefalosporinok a baktérium sejtfalának megtámadásával hatnak.

Normális esetben a PBP2 a baktériumsejt citoplazmamembránja mentén mozog, benyúl a citoplazmamembrán és a külső membrán közötti térbe, peptideket keresve, amelyekhez kötődhet. A fehérje összekapcsolja a peptideket, hogy egy hálót hozzon létre — akárcsak egy hagymás zacskó az élelmiszerboltban, mondta Davies. De az antibiotikumok beugranak, hogy a fehérjéhez kötődjenek, mielőtt az eljuthatna egy peptidhez.

“A fehérje normálisan járkál a membránrétegben, de az antibiotikum blokkolja az aktív helyét, így az összes lehetséges kölcsönhatás a peptidszubsztráttal eredménytelen” – mondta Davies.

Mivel a fehérje nem működik és nem építi a hálót, lyukak kezdenek megjelenni a sejtfalban. A citoplazma szivárogni kezd, a sejt felrobban és elpusztul, mondta Davies.

A Japánban, Franciaországban, Spanyolországban és legutóbb Kanadában azonosított rezisztens törzsek azonban úgy kerülik ki a cefalosporinok halálos hatását, hogy megakadályozzák az antibiotikum kötődését a fehérje célpontjához. Hogy ezt hogyan érik el, az Davies kutatásának egyik fő témája.

A gonorrhea rezisztens törzseiben a PBP2 fehérjén mintegy 60 mutáció található. Davies csoportja hat olyan mutációt azonosított, amelyek a rezisztencia hátterében állnak, és azt vizsgálja, hogy a mutációk hogyan változtatják meg a fehérje reakcióját az antibiotikumokra.

Ha a kutatók megértik, hogy a mutációk hogyan akadályozzák az antibiotikumok működését, új gyógyszereket lehet kifejleszteni, mondta Davies. Annak ismerete, hogy mely mutációk fontosak, lehetővé teheti egy olyan diagnosztikai teszt kifejlesztését is, amely megmondja az orvosoknak, hogy egy adott betegnek van-e rezisztens törzse, és így milyen gyógyszereket kell felírniuk.

Davies szerint úgy tűnik, hogy a mutációk korlátozzák a fehérje rugalmasságát, megakadályozva az antibiotikum megkötéséhez szükséges szerkezeti változásokat. Ez egy új rejtélyt indít el. Ha ezek a mozgások kritikusak a fehérje peptidekhez való kötődéséhez és a sejtfal épségben tartását biztosító háló építéséhez, hogyan lehet, hogy a mutációk blokkolják az antibiotikumot, de a normál reakciót mégis lehetővé teszik? “Ez a kutatásunk legizgalmasabb aspektusa” – mondta Davies.

“Ez egy alapvető funkció, így a mutációk nem változtathatják meg túlságosan a fehérjét. Képesnek kell lennie a megkülönböztetésre. Az antibiotikummal szembeni megkülönböztetés, miközben megtartja a normál kötődést és reakciót a szubsztrátjával, egy kényes egyensúlyozás, amit meg kell oldania” – mondta.

“Ez az egyensúlyozás lehet az oka annak, hogy az antibiotikum-rezisztens gonorrhea nem terjedt olyan gyorsan, mint várták.

“Van egy fitneszköltség. Nem működnek olyan jól, mint fogékony társaik, és valószínűleg emiatt nem terjednek olyan gyorsan, mint ahogy az emberek féltek tőle” – mondta Davies.

Noha a rezisztens típusú gonorrhea nem terjed olyan gyorsan, mint ahogy a közegészségügyi tisztviselők féltek, a fogékony gonorrhea, valamint más szexuális úton terjedő betegségek eseteinek száma nőtt.

A CDC szerint 2013 és 2017 között 67%-kal nőttek a gonorrhea diagnózisok.

“Arra számítunk, hogy a gonorrhea idővel elhasználja az utolsó nagy hatékonyságú antibiotikumunkat, és sürgősen további kezelési lehetőségekre van szükség” – mondta Dr. Gail Bolan, a CDC nemi betegségek megelőzésével foglalkozó részlegének igazgatója, amikor közzétette ezeket az adatokat.

Dél-Karolinában a negyedik legmagasabb a gonorrhea aránya, a CDC számainak az Health Testing Centers, egy laboratóriumi vizsgálati szolgáltatás által végzett elemzése szerint.

A MUSC fertőző betegségek specialistája, Dr. Eric Meissner, Dr. Eric Meissner, PhD szerint nem teljesen világos, hogy miért nő a nemi betegségek aránya.

“Tudjuk, hogy vannak bizonyított beavatkozások, amelyeket az egyének alkalmazhatnak, beleértve a rendszeres óvszerhasználatot, amelyek jelentősen csökkentik a szexuális úton terjedő betegségek megszerzésének esélyét. Tehát a nemi betegségek arányának növekedése arra utal, hogy több közegészségügyi beavatkozásra és felvilágosításra van szükség” – mondta.

A gonorrhea ugyan nem halálos, de ha nem kezelik, élethosszig tartó problémákat okozhat, beleértve a meddőséget és az egyéb szexuális úton terjedő betegségekre, például a HIV-re való fogékonyságot.

“Fontos, hogy az emberek tudják, hogy lehet gonorrhoeás az ember, és nem lehetnek tünetei, ezért nem lehet csak a tünetek hiányára hagyatkozni, hogy megnyugtatóan bizonyítsa, hogy önnek vagy szexuális partnerének nincs gonorrhoeája” – mondta Meissner. “A gonorrhoeának való kitettség kockázatának kitett, szexuálisan aktív embereknek rendszeresen el kell végeztetniük a vizsgálatokat.”

Aközben Davies és csapata folytatja a munkát a laboratóriumban. A következő lépés annak megértése, hogy a fehérje hogyan tudja továbbra is ellátni normális, alapvető funkcióját, miközben elkerüli az antibiotikumokat. A csoportnak van néhány ötlete, amit tesztelni fog, mondta.

Meissner szerint az antibiotikum-rezisztencia aggasztja a klinikán dolgozó orvosokat.

“Még ha a Dr. Davies által vizsgált törzs ritka is, fontos megjegyezni, hogy a gonorrhea rezisztenciájának kialakulása valódi aggodalomra ad okot” – mondta Meissner.