Abstract

Háttér. A D-chiro-inozitol-inozitol-foszfoglikán mediátor (DCI-IPG) hiánya hozzájárulhat az inzulinrezisztenciához policisztás ovárium szindrómában (PCOS). Nem ismert, hogy a DCI-IPG károsodott felszabadulása és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolat specifikus-e a PCOS-re, nem pedig az elhízásra. Megvizsgáltuk az inzulin-felszabaduló DCI-IPG-t és az inzulinérzékenységgel való kapcsolatát kiinduláskor és fogyás után elhízott nőknél PCOS-szel és anélkül. Módszerek. Elhízott PCOS-os () és normál () nők 8 hetes hipokalóriás diétán estek át. A Matsuda-indexet, a görbe alatti területet DCI-IPG (), , és 2 órás OGTT során mértük a kiindulási és a 8 hetes vizsgálat során. Eredmények. A PCOS-nőknél alacsonyabb volt a kiindulási érték, és szignifikáns kapcsolat volt a Matsuda-index () és a Matsuda-index között, ami a kontrolloknál nem volt jelen. A testsúlycsökkenés hasonló volt a PCOS (-4,08 kg) és a normál nők között (-4,29 kg, ). A PCOS-nők testsúlycsökkenése nem változtatta meg a Matsuda-index () és a Matsuda-index () közötti kapcsolatot, és ez a kapcsolat a kontroll nőknél továbbra is hiányzott. Következtetés. Az összefüggés a és az inzulinérzékenység között csak a PCOS-es, de nem a normál nőknél volt kimutatható, és ezt az összefüggést nem befolyásolta a testsúlycsökkenés. A DCI és annak hírvivője hozzájárulhat az inzulinrezisztenciához PCOS-ben az elhízástól függetlenül.

1. Bevezetés

A policisztás ovárium szindróma (PCOS) a reproduktív korú nők mintegy 6-10%-át érinti . A rendellenességet krónikus oligo- vagy anovuláció és biokémiai vagy klinikai androgéntöbblet jellemzi. A PCOS a cukorbetegség, a metabolikus szindróma és a korai kardiovaszkuláris betegségek fokozott kockázatával is összefügg. Az inzulinrezisztencia és az azt kompenzáló hyperinsulinaemia központi szerepet játszik a PCOS patogenezisében . Számos bizonyíték arra utal, hogy egy feltételezett inozitol-foszfoglikán (IPG) második hírvivő, a D-csiro-inozitol-inozitol-inozitol-foszfoglikán mediátor (DCI-IPG) közvetítheti az inzulin hatását . A DCI-IPG hiánya hozzájárulhat az inzulinrezisztenciához a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél, valamint a PCOS-ben szenvedő nőknél . A DCI orális adagolásával végzett intervenciós vizsgálatok a szérum inzulin- és androgénszint csökkenéséről, valamint a peteérési funkció javulásáról számoltak be PCOS-ben szenvedő elhízott nőknél . Ezzel szemben az inzulinérzékenyítők, például a metformin és a pioglitazon alkalmazása szintén növeli a DCI-IPG inzulin által stimulált felszabadulását PCOS-ben szenvedő nőknél.

A mi csoportunk korábban kimutatta, hogy az inzulinhatás és a DCI-IPG mediátor felszabadulása közötti kapcsolat a PCOS-ben szenvedő elhízott nőkben károsodott, összehasonlítva a nem elhízott normál nőkkel, ami arra utal, hogy a bioaktív DCI-IPG mediátor inzulin által stimulált felszabadulása hibás a PCOS-ben szenvedő elhízott nőkben . Nem ismert azonban, hogy a DCI-IPG mediátor károsodott felszabadulása és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolat specifikus-e a PCOS státuszra, vagy önmagában az elhízás miatt áll fenn. Feltételezzük, hogy az inzulin által stimulált DCI-IPG mediátor modulálja az inzulinérzékenységet a PCOS-ben szenvedő nőknél, de a normál nőknél nem, és az elhízás csökkenése nem befolyásolja ezt a kapcsolatot. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére kísérleti súlycsökkentő intervenciós vizsgálatot végeztünk PCOS-ben szenvedő elhízott nőkön és elhízott normál nőkön. Megvizsgáltuk mind az inzulin, mind a DCI-IPG mediátor felszabadulását orális glükóztolerancia teszt (OGTT) során, valamint a Matsuda-indexszel mért inzulinérzékenységet kiinduláskor és 8 hetes hipokalóriás diéta után PCOS-szel rendelkező és PCOS nélküli elhízott nőknél.

2. Anyagok és módszerek

2.1. Résztvevők

Ezt a vizsgálatot a Virginia Commonwealth Egyetem Klinikai és Transzlációs Kutatási Központjának Klinikai Kutatási Szolgáltató Egységében végeztük. A vizsgálatot a Virginia Commonwealth Egyetem intézményi felülvizsgálati bizottsága hagyta jóvá. A vizsgálat minden résztvevője tájékozott beleegyezését adta.

A vizsgálatban részt vevő nők elhízottak voltak (≥30 kg/m2 ) és 18 és 40 év közöttiek. A PCOS-t a módosított rotterdami kritériumok alapján határozták meg, miután kizárták az egyéb endokrin rendellenességeket . Ebben a vizsgálatban minden PCOS-nőnek biokémiai hiperandrogenémia és oligo- vagy amenorrea (évi nyolc vagy kevés menstruáció) volt. A hiperandrogenémia vagy ovulációs diszfunkció másodlagos okait a normális pajzsmirigyfunkciós tesztek és a szérum prolaktin, valamint az éhgyomri 17α-hidroxi-progeszteron <200 ng/dl zárta ki. A kontrollcsoportot rendszeresen kerékpározó, normális szérumtesztoszteronnal rendelkező nők alkották. A kizárási kritériumok közé tartozott minden nő esetében a diétával vagy testmozgással történő fogyási kísérlet a vizsgálatban való részvételt megelőző 3 hónapon belül, cukorbetegség az éhgyomri glükóz vagy az orális glükóz-tolerancia teszt (OGTT) alapján, klinikailag jelentős tüdő-, szív-, vese-, máj-, neurológiai, pszichiátriai, fertőző, daganatos és rosszindulatú betegség, vagy a vizelet hCG-vel dokumentált terhesség. Az inzulinrezisztenciával összefüggő rendellenességekben, például magas vérnyomásban vagy diszlipidémiában szenvedő PCOS-nőket nem zárták ki, amennyiben 6 hónapig stabil gyógyszeradagot szedtek. A normális nőket kizárták, ha a kórtörténetükben terhességi cukorbetegség szerepelt, vagy ha első fokú rokonuk cukorbeteg volt, vagy ha a kiinduláskor kóros glükóztoleranciát mutattak, vagy ha magas vérnyomásuk vagy diszlipidémiájuk volt.

2.2. Vizsgálati eljárások

A PCOS-nőket a ciklus follikuláris fázisának megfelelő időszakban vizsgálták, a normális nőket pedig a menstruációs ciklus középső follikuláris fázisában (5-9. nap), amit a szérum progeszteron ≤2 ng/ml értékkel dokumentáltak.

Mivel a DCI-t a hüvelyesekben vagy gyümölcsökben gazdag étrenddel lehet bevinni, minden alannyal egy dietetikus készített interjút, hogy azonosítsa azokat, akik esetleg szokatlanul nagy mennyiségű inozitolokat tartalmazó étrendet fogyasztanak. Minden résztvevő utasítást kapott egy kiegyensúlyozott vegyes étrendre vonatkozóan, amelyet minden egyes vizsgálati látogatás előtt legalább három napig követni kellett.

A vizsgálat napján a résztvevők 12 órás böjtöt követően 08:00 órakor érkeztek meg a Virginia Commonwealth Egyetem Klinikai Kutatószolgálatának egységébe. A magasságot és a testsúlyt 0,1 cm és 0,1 kg pontossággal mértük meg precíziós stadiométer és digitális mérleg segítségével. A derékbőséget a köldök magasságában, a csípőkerületet pedig a fenék legszélesebb átmérőjénél mértük 0,1 cm pontossággal. Az éhgyomri vérmintákat 08:15, 08:30 és 08:45 órakor vették, és összevonták az éhgyomri inzulin, a glükóz és a nemi szteroidok (tesztoszteron) meghatározásához. 09:00 órakor OGTT-t végeztek 75 g orális glükóz beadásával. A plazma glükóz, inzulin és DCI-IPG vérmintákat 2 órán keresztül 15 percenként vették.

A glükóz és DCI értékelések után a résztvevők találkoztak egy tanulmányi dietetikussal, aki hipokalorikus diétára oktatta őket. Egy diétát áttekintő kézikönyvet, tájékoztató tápanyagcímkéket, menü- és receptmintákat, valamint egy kalóriaszámlálásról szóló könyvet kaptak. A nőket egy 8 hetes standardizált hipokalorikus diéta követésére utasították, amely 50% szénhidrátot, 30% összes lipidet és 20% fehérjét tartalmazott. Arra utasították őket, hogy tartsák fenn ezt a hipokalóriás étrendet kalóriakorlátozással, hogy 500-1000 kcal/nap hiányt hozzanak létre, a National Heart, Lung, and Blood Institute elhízáskezelési irányelveinek megfelelően. Ez a hipokalóriás étrend bizonyítottan körülbelül 1-2 font/hét súlycsökkenést eredményezett. A nőket kifejezetten arra utasították, hogy a protokoll szerinti hipokalóriás diéta mellett ne tegyenek semmilyen tudatos erőfeszítést a fizikai aktivitás módosítására vagy más fogyókúrás módszerek kipróbálására. Ennek oka, hogy a fizikai aktivitás még jelentős súlycsökkenés hiányában is javítja az inzulinérzékenységet, és megzavarja a súlycsökkentés DCI-kezelésre és inzulinérzékenységre gyakorolt hatásának vizsgálatát ezeknél a nőknél. A 8 hetes időszak alatt a résztvevők saját maguk vásárolták és készítették el ételeiket, és napi étkezési naplót vezettek. Hetente egyszer részt vettek a nyomonkövetési látogatásokon, ahol súlymérést végeztek. E heti látogatások során benyújtották étkezési naplóikat, és nyomon követési konzultációkat kaptak a tanulmány dietetikusával.

A nők 8 hét diétás beavatkozás után visszatértek a DCI és az inzulinérzékenység mérésére. Miután a szérumprogeszteron alapján megerősítették, hogy a menstruációs ciklus follikuláris fázisának megfelelő időszakban vannak, a kiinduláskor elvégzett összes mérést és vizsgálatot (antropometriai mérések, OGTT és vérvétel) megismételték.

2.3. A vizsgálatokat a szérumprogeszteron-fázisban végezték. Laboratóriumi elemzések

A szérumot és a plazmát a vizsgálatig -80°C-on tároltuk. A szérumglükózt glükózoxidatív módszerrel mértük (YSI 2300 Stat Plus Glucose Analyzer; Yellow Springs Instruments). A szérum inzulinszintet enzimhez kötött immunoszorbens teszttel (ELISA) mértük (Alpco Diagnostics, Salem NH). A szérum tesztoszteront és a nemi hormonokhoz kötődő globulint (SHBG) ELISA (Alpco Diagnostics) segítségével mértük. A szabad tesztoszteront a Södergard et al. módszerével számították ki. A DCI-IPG bioaktivitását a JEN laboratóriumában kifejlesztett, házon belüli bioaktivitás-méréssel mértük, a korábban leírtak szerint .

2.4. Statisztikai elemzés

A szérum inzulin koncentrációjának és a DCI-IPG relatív bioaktivitásának a glükóz orális beadására adott válaszát a megfelelő válaszgörbék alatti területek (AUC) trapézszabály szerinti kiszámításával vizsgáltuk. Mivel feltételezhetően az inzulin közvetíti a DCI-IPG felszabadulását glükózterhelés után, és a résztvevők közötti eltérések vannak , az arány pontosabban tükrözi a DCI-IPG inzulin által közvetített felszabadulását, mint önmagában. Ezért ezt az arányt használtuk elemzéseinkben. Az inzulinérzékenység értékelésére a Matsuda és DeFronzo által leírt teljes test inzulinérzékenységet használtuk.

A csoportok közötti összehasonlításokat a kiindulási értéken Student kétfarkú -próbával végeztük. A csoporton belüli hatások értékelésére a kiindulási értéktől a kezelés utánig párosított párok kétfarkú -próbáját végeztük el. A csoportok közötti kezelési hatások értékeléséhez az egyes változókban bekövetkezett változásokat (a súlycsökkenés után mínusz a kiindulási érték) hasonlítottuk össze kétfarkú -próbával. A Matsuda-index változása és az OGTT során egységnyi inzulinra felszabaduló bioaktív DCI-IPG változása közötti összefüggés értékelésére Pearson-féle korrelációt használtunk, miután a reziduumok linearitását és normalitását értékeltük.

Az adatok eloszlását normál kvantilis ábrák segítségével értékeltük. A nem normális eloszlású változókat az elemzésekhez log-transzformáltuk, majd a jelentéshez visszatranszformáltuk eredeti mértékegységükre. Az adatokat átlag ± standard eltérés vagy geometriai átlag (95%-os konfidenciaintervallum ) formájában mutattuk be az elemzésekhez transzformált paraméterek esetében. statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Az elemzéseket a JMP 12.0 (SAS Institute, NC) segítségével végeztük el.

3. Eredmények

Egyszerre 80 nő adta beleegyezését a részvételhez. Közülük 19 teljesítette a kizárási kritériumokat a vizsgálatba való belépés előtt. A fennmaradó 34 PCOS-os és 27 normál nő közül 18 PCOS-os és 12 normál nő esett ki az utóvizsgálat előtt. Így 16 PCOS- és 15 normális nő fejezte be a vizsgálatot. A lemorzsolódási arány ebben a vizsgálatban hasonló volt más diétás alapú fogyókúrás vizsgálatokhoz . Mivel e vizsgálat célja a DCI-IPG mediátorok felszabadulásában bekövetkező változások és az inzulinérzékenység változásai közötti kapcsolat értékelése PCOS-ben a normál nőkhöz képest a fogyás során, csak azokat a nőket vettük figyelembe, akik befejezték a vizsgálatot.

3.1. Alapjellemzők

A kiinduláskor a kontroll nők és a PCOS-ben szenvedő nők nem különböztek egymástól életkor, faji összetétel, BMI vagy derék-csípő arány tekintetében (1. táblázat). A várakozásoknak megfelelően a PCOS-es nőknek általában szignifikánsan magasabb volt a szérum teljes tesztoszteronszintje. Bár a PCOS-ben szenvedő nőknél magasabb és alacsonyabb volt a Matsuda-indexszel meghatározott teljes test inzulinérzékenység, ezek a különbségek nem érték el a statisztikai szignifikanciát.

A PCOS-ben szenvedő nőknél a kiinduláskor szignifikánsan alacsonyabb volt az arányszám. A PCOS-es nőknél szignifikáns kapcsolat volt a és a Matsuda-index között (, , , 1. ábra a)). Ez az összefüggés nem volt kimutatható a kontroll nőknél (, , , 1(b) ábra).

(a)

(b)

(a)
(b)

3.2. Az inzulin, a glükóz és a DCI-IPG bioaktivitási profiljának változása a fogyás után

A fogyókúrás beavatkozás után mind a PCOS (- kg, ), mind a kontroll nők (- kg, ) fogytak a kiindulási értékhez képest. A fogyás mértéke nem különbözött a csoportok között () (2. táblázat). A Matsuda-index azonban csak a normál nőknél javult szignifikánsan (a , -ról , -ra ), a PCOS-nőknél azonban nem (a , -ról , -ra ). A testsúlycsökkenés egyik csoportban sem nőtt szignifikánsan a kiindulási értékhez képest ( a PCOS és a normál nőknél).

3.3. A DCI-IPG mediátor bioaktivitás és az inzulinérzékenység közötti kapcsolat a fogyás után

A fogyás nem változtatta meg a PCOS nőknél a és a Matsuda index közötti kapcsolatot. A PCOS-ben szenvedő nők körében a testsúlycsökkenés után is megmaradt a Matsuda-index változása és változása közötti szignifikáns kapcsolat (, , 2. ábra a)). A kontroll nőknél ez a kapcsolat nem volt kimutatható (, , 2(b) ábra).

(a)

(b)

(a)
(b)

.

4. Megbeszélés

Ebben a vizsgálatban megfigyeltük, hogy a PCOS-ben szenvedő elhízott nőknél a hasonló BMI-vel rendelkező normál nőkhöz képest csökkent az OGTT során felszabaduló DCI-IPG mediátor. Megfigyeltük, hogy a Matsuda-indexszel mért inzulinérzékenység és közötti kapcsolatot csak a PCOS-ben szenvedő elhízott nőknél találtuk, az elhízott normál nőknél nem. Továbbá, ezt a kapcsolatot nem befolyásolta a testsúlycsökkenés. Hasonló mértékű fogyás után a és a Matsuda-index közötti szignifikáns kapcsolat csak a PCOS-es nőknél maradt fenn, a normál nőknél nem volt jelen.

Vizsgálatunk eredményei összhangban vannak korábbi jelentésünkkel, amely szerint a PCOS-es nőknél szignifikánsan alacsonyabb az arány a normál nőkhöz képest . A korábbi vizsgálatban azonban a PCOS résztvevőinek BMI-je szignifikánsan magasabb volt (33,9 kg/m2 ), mint a normál nőké (25,6 kg/m2, ). Jelen tanulmányunk azt mutatja, hogy még hasonló elhízás mellett is alacsonyabb maradt a PCOS nőknél, mint a normál nőknél (, 1. táblázat). Eredményeink arra utalnak, hogy a DCI-IPG mediátor bioaktivitása PCOS-ben az elhízástól függetlenül csökken.

Azt is megfigyeltük, hogy az inzulinérzékenység és az inzulinérzékenység közötti kapcsolat csak a PCOS-ben szenvedő nőknél volt jelen (1. a) ábra), a normál nőknél nem (1. b) ábra), és hogy ez az eredmény a fogyás után is nyilvánvaló maradt (2. a) és 2. b) ábra). Ezeket az eredményeket alátámasztják korábbi eredményeink, amelyek szerint PCOS-nőknél az inzulinérzékenység változása és az egységnyi inzulinra felszabaduló DCI-IPG változása között szignifikáns kapcsolat áll fenn orális DCI-kezeléssel . A korábbi tanulmányok azonban csak a PCOS-ben szenvedő nőknél vizsgálták ezt az összefüggést, és nem ismert, hogy összefügg-e az inzulinérzékenységgel a hasonló BMI-vel rendelkező normál nőknél. A szerzők tudomása szerint ez az első olyan jelentés, amely arra utal, hogy a DCI-IPG mediátor felszabadulása nem játszik jelentős szerepet az inzulinérzékenységben normál elhízott nőknél.

A testsúlycsökkenés nem befolyásolta az inzulinérzékenység és a PCOS-ben szenvedő elhízott nők között fennálló kapcsolatot ebben a vizsgálatban. Ez a megállapítás összhangban van korábbi jelentéseinkkel, amelyek alátámasztják, hogy a DCI hiánya PCOS-ben nem függhet a kövérségtől. To wit, az orális DCI adása javította , a szérum androgének és az ovuláció mind az elhízott, mind a sovány PCOS-ben szenvedő nőknél.

A jelen vizsgálatban a testsúlycsökkenés nem javított szignifikánsan sem a PCOS-ben, sem a normál nőknél. Ezzel szemben korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az inzulinérzékenyítők, mint a metformin és a rosiglitazon javították a DCI-IPG mediátor felszabadulásának elérhetőségét PCOS-ben szenvedő nőknél.

Miért javítják az inzulinérzékenyítők, de nem a jelen vizsgálatban leírt súlycsökkenés a bioaktivitási profilt PCOS-ben szenvedő nőknél? Ennek egyik oka lehet, hogy a 4 kg-nál nagyobb súlycsökkenés ebben a vizsgálatban nem javította az inzulinérzékenységet a PCOS-ben szenvedő elhízott nőknél. Első pillantásra úgy tűnik, hogy eredményeink ellentmondanak a korábbi kutatásoknak, amelyek alátámasztják a testsúlycsökkenés szerepét az inzulinérzékenység javításában PCOS-ben . A testsúlycsökkenésnek az inzulinérzékenység javítására és a PCOS egyéb jellemzőire gyakorolt hatása azonban rendkívül heterogén . Egy fogyókúrás vizsgálatban a PCOS-es nők 50%-ánál nem javult a HOMA-val mért inzulinérzékenység, és ennek megfelelően nem javult a menstruációs ciklikusság sem, annak ellenére, hogy a reagáló és a nem reagáló nőknél hasonló volt a zsírveszteség .

Ebben a vizsgálatban nem tapasztaltunk különbséget a PCOS-es és a PCOS nélküli nők között a fogyás mértékében. Az inzulinrezisztencia szerepéről az elhízás szabályozásában ellentmondásos jelentések születtek. Egyes tanulmányok szerint az inzulinrezisztencia előre jelezte a súlygyarapodást , a nagyobb súlycsökkenést , vagy nem volt hatása a súlycsökkenésre az elhízott egyéneknél. Ezért az a tudat, hogy a fogyás nem különbözik a PCOS és a normál nők között, ha ugyanazt a hipokalorikus étrendet kapják, megnyugtató lehet a PCOS-ben szenvedő nők számára, akik megpróbálnak fogyni.

A vizsgálat erőssége a PCOS és a normál nők közötti hasonló BMI, ami segített megvilágítani, hogy a bioaktivitás és az inzulinérzékenység közötti kapcsolat a PCOS-re és nem az elhízásra jellemző. Ezek az eredmények újszerűek, mivel a DCI-IPG mediátor szerepét normál elhízott nőknél korábban nem vizsgálták.

A vizsgálat gyengesége, hogy a nők mindkét csoportjában elért súlycsökkenés mértéke lehet, hogy nem volt elegendő a DCI-IPG/inzulin arány változásának kiváltásához. Bár a súlycsökkenés mértéke (0,5 kg vagy körülbelül 1 font hetente) összhangban volt a jelenlegi súlykezelési irányelvekkel , a 8 hetes vizsgálati időszak alatt mindkét csoportban körülbelül 4 kg-os súlycsökkenést eredményezett, ami kevesebb volt, mint amit más, PCOS-ben végzett súlycsökkentési vizsgálatokban elértek. Egy hosszabb időtartamú vizsgálat nagyobb nagyságrendű súlycsökkenést eredményezett volna.

Összefoglalva, ez a vizsgálat kimutatta, hogy a PCOS-ben szenvedő elhízott nőknél, összehasonlítva a hasonló BMI-vel rendelkező normál nőkkel, csökkent a DCI-IPG mediátor inzulin-felszabadulása az OGTT során. Az inzulinérzékenység és az inzulinérzékenység közötti kapcsolat csak a PCOS-ben szenvedő nőknél található, a normál nőknél nem. Továbbá ezt az összefüggést nem befolyásolja a testsúlycsökkenés. Hasonló mértékű testsúlycsökkenés után a és a Matsuda-index közötti szignifikáns kapcsolat csak a PCOS-ben szenvedő nőknél található, a normál nőknél nem. A mi csoportunk és mások által PCOS nőknél végzett, szájon át történő DCI-adagolással kapcsolatos korábbi vizsgálatokkal kombinálva ez a vizsgálat megerősíti a DCI és hírvivőjének szerepét az inzulinrezisztenciában betöltött szerepében a PCOS-ben szenvedő nőknél az elhízástól függetlenül.

Kompetitív érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek konkurens érdekeltségeik.

Köszönet

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Jamal T. Aldajaei-nek a vizsgálathoz szükséges laboratóriumi elemzésekben nyújtott felbecsülhetetlen értékű segítségéért. Ezt a munkát a National Institutes of Health Grant K23 K23HD049454 (Kai I. Cheangnak) és részben a CTSA Award no. ULTR000058 a National Center for Advancing Translational Sciences (Transzlációs Tudományok Előmozdításának Nemzeti Központja) támogatásával.