Adataink alapján a domináns tüszők vagy corpora lutea jelenlétében a petefészek-válasz nem változik. A COS kezdetén a nyugalmi állapotban lévő és az aktív petefészkekben a kifejlődött tüszők száma hasonló volt. A másodlagos elemzések megerősítették ennek az eredménynek a robusztusságát, mivel nem azonosítottunk olyan alcsoportot, amely domináns tüszők vagy corpora lutea jelenlétében csökkent válaszkészséget mutatott volna.
Általánosságban elmondható, hogy vizsgálatunk alátámasztja a véletlenszerű indítási protokollok érvényességét, és az eredmények összhangban vannak a témával kapcsolatos korábbi bizonyítékokkal4,10,12,13,14,15,16,17,18 . Legjobb tudomásunk szerint azonban a mi vizsgálati tervünket korábban még nem alkalmazták e kérdés vizsgálatára, és ez új információval járul hozzá. A két ivarmirigy petefészek válaszának betegen belüli összehasonlítását széles körben használták annak értékelésére, hogy milyen hatással van a petefészekciszták jelenléte (egyoldali elváltozással rendelkező nők felvételével) vagy a petefészekműtéti előzmények (csak az egyik petefészken operált nők felvételével)19,20 a petefészek tartalékára. Ez a vizsgálati terv lehetővé tette számos olyan zavaró tényező leküzdését, amelyek általában jelen vannak, és amelyeket az összehasonlító vizsgálatokban nem lehet leküzdeni. Valójában mindkét petefészek rendkívül hasonló körülményeknek volt kitéve, és párosított elemzéseket lehetett végezni, ami növelte a statisztikai erőt. Vizsgálatunk sajátos környezetében ez a vizsgálati terv lehetővé tette annak szétválasztását, hogy a domináns tüszők vagy a corpora lutea jelenléte mutathat-e helyi káros hatást a tüszőnövekedésre. Megjegyzendő, hogy a petefészek válaszát globálisan (azaz mindkét petefészek hozzájárulását értékelve) értékelő korábbi vizsgálatok nem tudták kizárni a helyi káros hatást, mivel a nyugvó petefészek kompenzálhatta az aktívat, így felhígítva és elrejtve ezt a lehetséges káros hatást. Összességében negatív eredményeinket további fontos bizonyítéknak kell tekinteni, amely alátámasztja a véletlenszerű indítású protokollok megfelelőségét. Ezen túlmenően eredményeinket fel lehet használni arra, hogy megnyugtassuk azokat a nőket, akik domináns tüsző vagy sárgatest jelenlétében lépnek be a random start protokollba. Nem várható ugyanis, hogy a program hatékonyságát negatívan befolyásolná. Ez különösen fontos lehet azoknál a nőknél, akiknek korábbi petefészekműtét miatt csak egy működőképes petefészkük van.
A domináns tüsző növekedése és az azt követő sárgatest kialakulása a petefészek mélyreható átrendeződését okozza, mind strukturális, érrendszeri, mind biokémiai szempontból. Nemcsak a helyi ösztrogének, androgének és a progeszteron emelkedik jelentősen, hanem metabolitjaik is jelentősen fokozódnak21. Megjegyzendő, hogy e metabolitok némelyike biológiailag aktív, és funkciójuk eltér az ösztrogénétől. Tekintettel arra, hogy a nemi szteroidok képesek a szöveteken keresztül diffundálni, joggal állítható, hogy a szomszédos, a fejlődés korábbi fázisában lévő tüszőkre is hatással vannak. Ezenkívül figyelemre méltó, hogy számos parakrin funkciójú fehérje is következetesen emelkedik, mint különösen az AMH, az inhibinok, az aktivinok, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és a TGF-β szupercsaládba tartozó fehérjék22,23 . Az utóbbiak közé tartozik a TGF-β, a csontmorfogenetikai fehérjék BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7 és BMP-15, valamint a növekedési és differenciálódási faktor-9 (GDF-9)22,23. Mindezeket a faktorokat differenciáltan termelik az oociták, a follikuláris és luteinikus granulózasejtek és a theca-sejtek, és egy komplex hálózaton belül kölcsönhatásba lépnek, amely hozzájárul a helyi vaszkularizáció, a granulózasejtek proliferációjának, a follikulus túlélésének és növekedésének, a luteinizációnak és az atresiának a szabályozásához23. Köztudott, hogy e faktorok közül néhány szabályozhatja a primordiális tüszők toborzását (különösen az AMH), de a tüszők fejlődésére gyakorolt hatásuk az utolsó gonadotropin-függő fázisban lévő tüszőkre a biológiai ismeretek alapján nehéz következtetni. Ezért feltételeztük, hogy valóban előfordulhatnak káros hatások. A vizsgálatunkból származó eredmények azonban nem támasztják alá ezt az aggodalmat. Valójában inkább kizárnak bármilyen jelentős káros hatást, legalábbis a tüszők növekedésére vonatkozóan. A gonadotropinok által közvetített tüszőnövekedés valójában felülkerekedik az esetleges helyi perturbáló hatásokon.
Vizsgálatunk néhány korlátját el kell ismerni. Először is, még ha azt is állíthatjuk, hogy a nyugalmi-aktív petefészek állapota véletlenszerűen fordul elő ugyanazon beteg két gonádja között, nem zárható ki, hogy a petefészek tartalék nagyobb lehet az aktív petefészkekben. Ez mérsékelheti a domináns tüsző vagy sárgatest jelenlétének esetleges káros hatását. Ezt a lehetséges zavaró tényezőt azonban nem tartjuk relevánsnak, figyelembe véve, hogy az ovulációs arány a jelentések szerint hasonló a két petefészekben az általános populációban24,25 , és hogy kizártuk a petefészekcisztákkal rendelkező vagy petefészekműtéten átesett nőket. Ezenkívül nem merült fel különbség a két ivarmirigy között, amikor a fejlődő tüszők száma és a bazális AFC közötti arányt hasonlítottuk össze.
Másrészt a vizsgálat retrospektív. Egy prospektív vizsgálati terv lehetővé tette volna több információ kinyerését. Valójában, még ha nagyon megbízhatónak is tartjuk a tüszőreakcióra vonatkozó adatokat (minden vizsgálatot csak két, a COS-ban régóta jártas orvos végzett, és az egység szabályzatának megfelelően minden tüszőt a hCG beadásának napján mértek és rögzítettek), néhány más információ hiányzik vagy megbízhatatlan. Különösen a follikulogenezis minőségére és a kinyert petesejtek kompetenciájára vonatkozó adatok hiányoznak. Még ha a nők egy alcsoportjában kaptunk is adatokat a tüszőnként kinyert petesejtek medián számáról, és nem sikerült különbséget kimutatnunk, több adatra van szükség ahhoz, hogy értékelni tudjuk ezeknek az ivarsejteknek az élveszületésre való képességét. Elméletileg a domináns tüsző vagy a sárgatest felszabadíthat bizonyos anyagokat (nemi szteroidokat, de esetleg más faktorokat is), amelyek a petefészek strómáján keresztül diffundálhatnak és elérhetik a szomszédos növekvő tüszőket. Még ha a válaszkészségre nincs is dokumentálható hatás, feltételezhető, hogy a parakrin faktorok ilyen helyi terjedése valamilyen módon megzavarhatja a tüszőregeneráció folyamatát, ami végső soron befolyásolja a petesejtek minőségét és az élve születés esélyét. Megjegyzendő, hogy a rákos megbetegedések miatt végzett termékenységmegőrzési program keretében nyert petesejtek terhességi esélyeire vonatkozó bizonyítékok még mindig nagyon szűkösek26. A végleges válaszhoz további, prospektív toborzással és hosszú távú követéses vizsgálatokra van szükség, amelyek az élve születés esélyeiről is beszámolnak.
Harmadszor, a mi populációnk általában fiatal volt (átlagéletkor 31 év), és a petefészek tartalék rendben volt (az AMH és az AFC mediánja 2,7 ng/ml, illetve 19). Ezért, még ha a válaszkészségen alapuló alcsoport-elemzéseink (<vs. ≥20 tüsző) nem is emeltek ki semmilyen hatást, nem zárhatjuk ki biztosan, hogy a domináns tüszők vagy corpora lutea jelenléte kifejezetten káros lehet az idősebb nőknél vagy a veszélyeztetett petefészek-rezervvel rendelkező nőknél. Alcsoportelemzéseket végeztünk ennek a lehetőségnek a vizsgálatára, és nem emeltünk ki semmilyen hatást, de a minta mérete nem volt elegendő a végleges következtetések levonásához. Általánosságban elmondható, hogy vizsgálatunkban minden alcsoport-elemzés alulterhelt volt, és az eredmények ki vannak téve a II. típusú hibának. Ezért nagyobb vizsgálatokra van szükség a megerősítéshez.
Negyedszer, a mintanagyságunk indoklása tényszerűnek tekinthető, mivel célunk egy dichotóm hatás (a nyugalmi petefészek fölénye) és egy korlátozott hatás (fölény az esetek több mint 50%-ában) kimutatása volt. Érvelhetnénk azzal, hogy a mintaméret kiszámítása a két petefészek közötti átlagos válaszkülönbség alapján ésszerűbb lett volna. Ez a megközelítés azonban szintén tényszerű és bonyolult lett volna, mivel a kifejlődött tüszők számának eloszlása nem normális, és így a parametrikus statisztika használata nem helyénvaló.
A korlátozásokat figyelembe véve végül hozzá kell tenni, hogy az RCT-ket, amelyek nyilvánvalóan a legjobb vizsgálati tervet képviselik a megbízható bizonyítékok szolgáltatásához, rendkívül nehéz beállítani és lefolytatni ebben az összefüggésben. Valójában a rákos nők az időkorlátok miatt nem feltétlenül jelentenek ideális populációt egy randomizált vizsgálathoz. Ilyen vizsgálat azonban megfontolandó a nem rákos betegeknél vagy azoknál, akiknél nincs időbeli sürgősség.
Összefoglalva, vizsgálatunk megerősíti a véletlenszerű indítási protokollok érvényességét a petefészek-válasz szempontjából a jó petefészek-rezervvel rendelkező fiatal nőknél. Az idősebb nők és a csökkent petefészek tartalékkal rendelkezők esetében további bizonyítékokra van szükség a végleges és megalapozott következtetés levonásához. Ezenkívül sürgősen szükség van a kinyert petesejtek minőségére vonatkozó információk megszerzésére..