Az antifoszfolipid antitest szindróma (APS), más néven Hughes-szindróma, egy szerzett autoimmun trombotikus betegség, amelyet vénás és/vagy artériás trombózis vagy szülészeti szövődmények jellemeznek.

Noha a pontos patofiziológia nem ismert, úgy gondolják, hogy az antifoszfolipid antitestek aktiválják az endothelsejteket, a monocitákat és a vérlemezkéket, ami a szöveti faktor és a tromboxán A2 fokozott szintézisét eredményezi, ami trombózist okoz az érágyban. Egyre inkább elismerik, hogy a komplement aktivációja fontos szerepet játszik ebben a betegségben.

Az APS kritériumainak teljesítéséhez a betegnek mind klinikai, mind laboratóriumi bizonyítékokkal kell rendelkeznie a betegségre. A Sapporo-kritériumokat, amelyeket azért dolgoztak ki, hogy segítsék a klinikusokat és a kutatókat e diagnózis felállításában, a közelmúltban a következőképpen frissítették:

• Vaszkuláris trombózis:

  Egy vagy több klinikai epizód artériás, vénás vagy kisér trombózis bármely szövetben vagy szervben. A trombózist objektív és egyértelmű radiológiai vagy szövettani lelettel kell alátámasztani.

• Terhességi morbiditás (az alábbiak egyike):

  Egy vagy több morfológiailag normális magzat megmagyarázhatatlan halála a 10. terhességi héten vagy azon túl.

  Egy vagy több morfológiailag normális újszülött koraszülése a 34. terhességi hét előtt eclampsia, súlyos pre-eclampsia vagy a placentáris elégtelenség elismert jellemzői miatt.

  Három vagy több megmagyarázhatatlan, egymást követő, spontán vetélés a 10. terhességi hét előtt, kizárva az anyai anatómiai vagy hormonális rendellenességeket és a szülői kromoszóma-rendellenességeket.

• Lupus antikoaguláns jelenléte a plazmában két vagy több alkalommal, legalább 12 hét különbséggel. Amikor csak lehetséges, a vizsgálatot antikoaguláció nélkül kell elvégezni a hamis pozitív és hamis negatív eredmények lehetősége miatt.

• Antikardiolipin antitest (immunglobulin G (IgG) és/vagy immunglobulin M (IgM) izotípus) szérumban vagy plazmában, közepes vagy magas titerben (több mint 40 IgG vagy IgM foszfolipid egység vagy 99. centilis), két vagy több alkalommal, legalább 12 hét különbséggel, standardizált enzimhez kötött immunszorbiens teszttel (ELISA) mérve.

• Az anti-β2 glikoprotein I antitest (IgG és/vagy IgM izotípusú) közepes vagy magas titerben (több mint 40 IgG vagy IgM foszfolipid egység, vagy több mint 99. centilis) jelen lévő szérum vagy plazma, két vagy több alkalommal, legalább 12 hét különbséggel, standardizált ELISA-val mérve.

• A betegség aktivitása általában korrelál az antitesttiterrel, és az IgG izotípus általában gyakrabban jár együtt klinikai eseményekkel, mint az IgM.

A tünetek minden szervrendszerben jelentkezhetnek. Az APS-ben szenvedő “tipikus” beteg egy fiatal, szülőképes korban lévő nő, akinél nem provokált első vagy ismétlődő vénás tromboembólia (VTE) jelentkezik. A vénás trombózis a betegség leggyakoribb megjelenési formája, beleértve a mélyvénás trombózist (DVT) és a tüdőembóliát (PE), de előfordul mesenterialis véna, vese véna, retinavéna, májvéna, mellékvéna vagy agyi véna trombózis is.

Az APS-ben szenvedő betegeknél artériás trombózis alakulhat ki, beleértve a stroke-ot vagy tranziens ischaemiás attakot (TIA), digitális gangrénát, retina artéria trombózist és myocardialis infarktust. A szülészeti szövődményeket a fenti fejezetben részletesen ismertetjük.

Az APS-ben egyéb gyakori leletek közé tartozik a livedo reticularis, a trombocitopénia, a hemolitikus anémia és a szívbillentyűbetegség (Libman Sacks valvulopathia). Ritkább manifesztációk közé tartozik a nefropátia, az oszteonekrózis, a görcsrohamok, a vaszkuláris demencia, a pulmonális hipertónia, a kardiomiopátia és a mellékvesevérzés.

A trombózis antikoaguláció mellett gyakrabban fordul elő APS-es betegeknél, mint a betegség nélkülieknél. Ezért minden olyan betegnél gyanakodni kell rá, akinél a terápiás antikoaguláció ellenére artériás vagy vénás trombózis alakul ki. Egyes betegeknél ennek oka lehet, hogy a nemzetközi normalizált arány (INR) túlbecsüli a warfarin-terápia hatását, mivel az antitestek befolyásolják a vizsgálati eredményeket (lásd a D/E szakaszt).

A katasztrofális APS (CAPS) a betegség életveszélyes formája, amelynek sajátos klinikai megjelenése kisér trombózissal jár, amely többszervi elégtelenséghez vezethet vagy azzal járhat. Az APS-szel ellentétben a CAPS-betegeknek csak mintegy 20%-ánál fordul elő nagy vénás vagy artériás trombózis. Az APS-betegek kevesebb mint 1%-ánál alakul ki CAPS, de a mortalitás magas azoknál, akiknél ez bekövetkezik; a mortalitás korábban megközelítette az 50%-ot, de az agresszívabb terápiával 30%-ra javult.

A CAPS-t úgy határozzák meg, hogy három vagy több szervben kevesebb mint egy hét alatt kialakuló trombózis, legalább egy szervben mikrothrombózis és tartós aPL-pozitivitás. Ha ezek közül 4-ből 3 jelen van, a beteg valószínűsíthetően CAPS-nek minősíthető. Gyakori a vese-, tüdő-, szív-, agyi és bőrgyógyászati érintettség. A kiváltó okok közé tartozik a fertőzés, az antikoaguláció megvonása és a sebészeti beavatkozások.

A CAPS főként fiatal, szülőképes korban lévő nőket érint. A betegek túlnyomó többsége 50 éves kora előtt jelentkezik. Az 50 év feletti APS-esek általában férfiak, és artériás trombózissal (cerebrovaszkuláris baleset vagy koszorúér-betegség) jelentkeznek. Míg a lupusos betegek 30%-ánál alakul ki a szindróma, az APS-es betegek 50%-ánál az elsődleges betegség nem társul szisztémás lupus erythematosushoz (SLE).

A következő mintázatoknak kell felvetniük az APS gyanúját:

• 50 év alatti betegek, akiknél VTE vagy stroke jelentkezik.

• Újra jelentkező trombózis az antikoaguláció ellenére.

• Artériás és vénás trombózisok története.

• Trombózis szokatlan helyeken.

• Trombózis SLE-s betegeknél.

• Trombózis Raynaud-kórban vagy livedo reticularisban szenvedő betegeknél.

• Magzati veszteség 10 hét után vagy több egymást követő korai vetélés.

• Trombózis több szervben és többszervi elégtelenségre utaló jelek (katasztrofális APS), különösen olyan APS-es betegeknél, akiknek a kórtörténetében nemrég szakították meg az antikoagulációt, műtéten estek át vagy egyidejűleg fertőzésük van.

Az APS proteán szindróma, mivel bármely érágyat érinthet, és gyakran társul hematológiai és dermatológiai eltérésekkel. Hasznos a differenciáldiagnózis átgondolása a bemutatkozással összefüggésben:

• Trombózis és trombocitopénia – fontolja meg a disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC), a heparin-indukált trombocitopéniát (HIT) vagy a trombotikus trombocitopéniás purpurát (TTP). A koagulopátiával járó egyidejű fertőzés vagy szepszis segít megkülönböztetni a DIC-től; a nemrégiben történt heparin expozíció és a trombocitopénia megfelelő időzítése a HIT-nek kedvezhet.

• Arteriális és vénás trombózis – vegye figyelembe a malignitást, myeloproliferatív rendellenességeket, sarlósejtes betegséget, hyperhomociszteinémiát, vasculitist és paradox embóliával járó vénás trombózist.

• Trombózis és aftás fekélyek – Behçet-szindróma vagy gyulladásos bélbetegség.

• Újabb trombózis az antikoaguláció ellenére – rák; HIT vagy antitrombinhiány (ha nemrégiben/nemrégiben kapott heparint); C- vagy S-proteinhiány (ha nemrégiben újraindított warfarin híd nélkül); malignitás vagy Trousseau-szindróma; és a gyógyszeradherencia hiánya.

• Trombózis szokatlan helyen – myeloproliferatív betegségek, gyulladásos bélbetegség, nefrotikus szindróma (vesevénás trombózis), paroxysmalis éjszakai hemoglobinuria (PNH) és malignitás.

A fizikális vizsgálat diagnosztikus nyomai közé tartozik a livedo reticularis, a Raynaud-kór, az SLE-nek megfelelő leletek (maláris kiütés, aftás fekélyek, arthritis, fényérzékenység, alopecia), lábszárfekélyek, visszerek vagy vénás pangás jelei, DVT/PE jelei, hangos pulmonális 2 (P2), regurgitáns zörej, digitális gangréna, hasi fájdalom vagy ascites (mesenterialis vagy heparin véna trombózis).

A vénás vagy artériás trombózis jelenlétét röntgenvizsgálattal kell megerősíteni; a megmagyarázhatatlan, konzekvens, ismétlődő korai vetéléses betegeknél törekedni kell az anyai anatómiai vagy hormonális rendellenességek, valamint az apai és anyai kromoszómális okok kizárására. Ha biopsziára kerül sor, a trombózisnak az érfal jelentős gyulladása nélkül kell fennállnia.

Az APS kritériumainak teljesítéséhez legalább két, egymástól legalább 12 hét különbséggel végzett laboratóriumi vizsgálattal kell bizonyítani a betegséget. ELISA-t kell küldeni az antikardiolipin antitest IgG és IgM és béta 2 glikoprotein IgG és IgM kimutatására, valamint legalább egy vizsgálatot a lupus antikoagulánsra (LA). Bár a parciális tromboplasztin idő (PTT) meghosszabbodhat lupus antikoagulánsban szenvedő betegeknél, ez nem használható LA szűrővizsgálatként. Az APS-es betegek több mint 30%-ának normális a PTT.

Ezek a tesztek eredményeinek értelmezésekor óvatosan kell eljárni. Akut trombózis, antikoaguláció vagy akut fertőzés esetén a tesztek megbízhatatlanok lehetnek. Az antikoaguláció a jelentések szerint mind hamis pozitív, mind hamis negatív eredményt okoz az LA esetében. Van némi utalás arra, hogy az akut trombózis az antikardiolipin antitestek emelkedését is okozhatja, bár ezt az irodalomban nem bizonyították széles körben.

A LA-teszteket általában az antikoaguláció megkezdése előtt kell elküldeni, az antitestvizsgálatokat pedig az akut trombózis környezetén kívül kell elvégezni. Azokban az esetekben azonban, amikor e rendellenesség erős gyanúja merül fel, a vizsgálatokat nem szabad késleltetni. Az egészséges felnőttek legfeljebb 5%-a rendelkezik antifoszfolipid antitestekkel. Az LA erősebben társul a valódi betegséghez, mint az antitestek. Az antitestek közül az IgG erősebben kapcsolódik a klinikai tünetekhez, mint az IgM, és a magasabb titerek a betegség súlyosságával korrelálnak. Azok a betegek, akiknek “hármas pozitivitásuk” van LA, antikardiolipin antitestek és béta-2 glikoprotein antitestek tekintetében, fokozott kockázatnak vannak kitéve.

Ha bármelyik teszt kóros, azt legalább 12 hét múlva meg kell ismételni a tartós pozitivitás megerősítése érdekében. Ide tartoznak azok a vizsgálati eredmények is, amelyek enyhén kórosak, de nem felelnek meg az APS diagnózis kritériumainak.

A katasztrofális APS gyanúja esetén az antifoszfolipid antitestek titerei segíthetnek az immunterápia irányításában.

Kiegészítő vizsgálatokat kell mérlegelni más, jellemzően a differenciáldiagnózisban szereplő betegségek kizárására, ha klinikailag indokolt.

Lásd fent.

Az APS trombotikus szövődményeit megfelelő radiológiai vizsgálatokkal kell megerősíteni. A bőrgyógyászati elváltozások biopsziája hasznos lehet.

N/A

A kezelés fő pillére az APS-ben az antikoaguláció, amelyet az abszolút ellenjavallatok alapos áttekintése után azonnal meg kell kezdeni a vénás vagy artériás betegségben szenvedő betegeknél.

A kezdeti terápiát heparinnal vagy alacsony molekulasúlyú heparinnal (LMWH) kell kezdeni, átmenetileg warfarinnal, 2-3-as cél INR értékkel. Bár a szakirodalom nem minden APS-es beteg esetében támogatja a magasabb cél-INR-t, vannak kivételek.

Egy nemrégiben készült szisztematikus áttekintés szerint az artériás betegségben szenvedő vagy ismétlődő trombózisban szenvedő APS-es betegeknél magas volt az ismétlődő események aránya, ha az INR 2-3 volt, de nem, ha az INR 3-4 volt. Ezért sok szakértő ezt a magasabb cél INR-t ajánlja az artériás vagy recidiváló trombózisban szenvedő APS-betegeknél, és az INR 2-3-at az első vénás tromboembóliában szenvedő betegeknél. Az American College of Chest Physicians legújabb irányelvei azonban a vénás vagy artériás trombózisban szenvedő betegek esetében a 2-3-as cél INR-t ajánlják (2B fokozatú ajánlás).

A szülészeti APS kezelése túlmutat e felülvizsgálat keretein.

A katasztrofális APS kezelése antikoagulációval, valamint immunszuppresszív terápiával, például nagy dózisú szteroidokkal, plazmaferezissel és intravénás (IV) immunglobulinnal történik.

Lásd fent.

Az antikoaguláció legveszélyesebb szövődménye a vérzés, és a legnagyobb halálozással járó hely az intrakraniális vérzés. A neurológiai vizsgálatot szorosan figyelemmel kell kísérni minden olyan betegnél, aki teljes dózisú antikoagulációt kezd. A kezelőorvosnak naponta meg kell keresnie a vérzés jeleit, nem feledkezve meg a has és a hát retroperitoneális vérzés jeleire, valamint a végtagokon a spontán intramuszkuláris vérzésekre.

Az antikoaguláns monitorozása a kezeléshez választott szer függvénye: INR warfarin esetén naponta, PTT heparin esetén 6 óránként stabilizálásig, majd naponta, és anti-Xa szintek LMWH esetén, ha a betegnek károsodott a vesefunkciója vagy nagyon alacsony vagy nagyon magas a testsúlya.

A vérlemezkeszámot naponta kell ellenőrizni HIT esetén és a hemoglobin/hematokrit (Hgb/Hct) értéket a vérzés jelei miatt. A vesefunkciót ellenőrizni kell, ha az veszélyeztetett vagy a változás veszélye fennáll (nagy kockázatú betegnél nemrégiben történt kontrasztanyag-expozíció), vagy ha a beteg LMWH-t kap, mivel az adagot esetleg módosítani kell, vagy frakcionálatlan heparinnal kell helyettesíteni.

Az APS-ben és vénás trombózisban szenvedő betegeket általában határozatlan ideig antikoagulációval kezelik, mivel az antikoaguláció leállítása esetén fennáll a kiújulás nagy kockázata. Az antikoagulációról szóló beszámolók szerint a kiújulás aránya évente 20-30%.

Mivel az INR túlbecsülheti a warfarin antikoaguláns hatását (az antitestek hamis INR-emelkedést okozhatnak), meg kell állapítani az INR megbízhatóságát. Ez úgy történik, hogy az INR-rel egyidejűleg mérik a kromogén X-faktor vagy a II-es faktor szintjét. Ha ezek az értékek nem korrelálnak (egy 3-as INR nagyjából 40%-os X-faktor-szintnek felel meg, míg egy 2-es INR 20%-os X-faktor-szintnek), akkor az INR monitorozását el kell hagyni, és helyette a kromogén faktorszinteket kell követni. Ha ez a fajta monitorozás nem áll rendelkezésre, megfontolható a hosszú távú parenterális antikoaguláció. Bár e frissítés időpontjában már folynak kísérletek, az új, közvetlenül ható orális antikoagulánsok, köztük a dabigatran, a rivaroxaban, az apixaban vagy az edoxaban egyikét sem értékelték megfelelően APS-es betegeknél, ezért e betegségben nem szabad őket alkalmazni.

Néhány szakértő az APS-ben szenvedő betegeknél a nem cardioembóliás stroke másodlagos megelőzésére a warfarin helyett az aszpirin vagy a klopidogrél alkalmazását választja, egy prospektív vizsgálat eredményei alapján, amely nem mutatta ki a warfarin előnyét az aszpirinnel szemben. Ebben a vizsgálatban azonban nem a Sapporo-kritériumokat használták az APS meghatározására, ezért aggályos, hogy e vizsgálat eredményei nem alkalmazhatók a valódi APS-es betegekre.

Minden APS-es betegnél emelkedett lesz a kiindulási PTT. Ez kihívássá teheti a heparin titrálását. Az LMWH jobb választás ezeknél a betegeknél. Ha ez nem lehetséges veseelégtelenség vagy a gyógyszer azonnali visszafordításának szükségessége miatt, akkor heparin alkalmazható. A heparinszintet kell használni az adagolás irányítására, nem pedig a PTT-t.

N/A

A parenterális antikoaguláns kiválasztásánál figyelembe kell venni a vesefunkciót. Mivel az LMWH renálisan tisztul, a frakcionálatlan heparin az előnyben részesített szer, ha a kreatinin clearance (CrCL) kisebb, mint 30 milliliter/perc (ml/perc).

A májbetegségben szenvedő betegeknél az emelkedett kiindulási INR miatt a varfarint nehéz lehet monitorozni. Ezekben a betegekben a hosszú távú injektálható LMWH jobb választás lehet.

Nincs változás a standard kezelésben.

Az APS-ben szenvedő betegeknél az ateroszklerotikus betegség felgyorsult. A hyperlipidémia miatt agresszív kezelést kell kezdeni.

Nincs változás a standard kezelésben. A D-vitaminhiányt agresszívan kell kezelni, mivel a hypovitaminosis D-t összefüggésbe hozták az APS-szel, bár az okozati összefüggés nem bizonyított.

Nincs változás a standard kezelésben.

Nincs változás a standard kezelésben.

Nincs változás a standard kezelésben.

Nincs változás a standard kezelésben.

Nincs változás a standard kezelésben.

Nincs változás a standard kezelésben.

A kijelentkezésnek nagyon világossá kell tennie, hogy a beteg teljes dózisú antikoagulációt kap, hogy a következő hívásokat “vörös zászlóként” regisztrálja a fedező szolgáltató: fejfájás, rosszul szabályozott magas vérnyomás, esés, a heparin infúzióhoz való vénás hozzáférés elvesztése, tudatszintváltozás. Az ellátóknak tisztában kell lenniük a trombózis kockázatával az antikoaguláció ellenére és a CAPS ritka progressziójával.

A tartózkodás hossza az előfordulás szerint változik.

Az előfordulás szerint változik.

Minden antikoagulációval elbocsátott beteget szorosan nyomon kell követni a monitorozás céljából, legfeljebb egy héttel az elbocsátás után, de sok esetben hamarabb. Az antikoagulációs szolgáltatónak történő részletes kijelentkezés kritikus fontosságú, tekintettel a magas kockázatú gyógyszerelésre és az átmenet idején fellépő szövődmények magas arányára.

A nyomon követést általában egy erre a célra létrehozott antikoagulációs klinika végzi. Az APS-ben szenvedő betegeket olyan szakemberekhez kell irányítani, akiknek van tapasztalatuk ennek az állapotnak a kezelésében, beleértve a hematológiai és reumatológiai szakorvosokat is.

Lásd fent.

Ha a beteget warfarinnal bocsátják haza, az INR-t az elbocsátás napján kell elvégezni, valamint a teljes vérképet (CBC).

A kórházi kezelést követő első látogatás az antikoaguláció ellenőrzése céljából magában foglalja az INR, a CBC és a kreatinin felülvizsgálatát (ha a vesefunkció károsodott).

Elbocsátás előtt a szolgáltatónak meg kell győződnie arról, hogy a beteg nem esésveszélyes, képes eljutni a nyomonkövetési találkozókra, és be tudja adni az injekciókat (ha szükséges). Az antikoaguláció ellenőrzésének elmulasztása pusztító következményekkel járhat. Ha a beteg gyengélkedik, a fizikoterápiás konzultáció javallott lehet. Ha a betegről úgy gondolják, hogy esésveszélyes, fontolóra kell venni az otthoni biztonság értékelését az akadályok eltávolításával.

Rövid távú rehabilitációt lehet fontolóra venni, ha a beteg dekondicionált. A szolgáltatónak alacsony küszöbbel kell rendelkeznie az otthoni ápolás megszervezéséhez a gyógyszeres oktatáshoz, tekintettel az antikoagulánsok (LMWH) beadásának bonyolultságára vagy a diétás sztázis (warfarin) szükségességére.

Az APS egy szerzett trombotikus rendellenesség, amely jellemzően határozatlan idejű antikoaguláció ajánlását eredményezi. Az antikoaguláció kiváló védelmet nyújt az ismétlődő trombózissal szemben, feltéve, hogy a gyógyszer szedése rendszeres és a monitorozás megfelelő.

Ha ismétlődésre kerül sor, az általában a keringés ugyanazon oldalán történik, mint az eredeti megjelenés: a vénás tromboembóliával jelentkező betegeknél ismétlődő VTE, míg az artériás oldalon trombózissal jelentkező betegeknél artériás események fordulnak elő.

Elbocsátás előtt átfogó antikoagulációs oktatást kell végezni, amely magában foglalja:

• a trombózis és a vérzés jeleit és tüneteit.

• Súlyos esés, fejsérülés vagy új gyógyszeres kezelés esetén azonnal tájékoztatni kell a gondozót.

• A szigorú gyógyszeres kezelés betartásának és nyomon követésének szükségessége minden egyes tervezett antikoagulációs ellenőrző időpontban.

• Az antikoagulációs ellátó figyelmének szükségessége olyan tervezett beavatkozásokról, amelyek szükségessé tehetik az antikoagulációs kezelés megszakítását.

• A fogamzásgátlás fontossága a fogamzóképes korban lévő, warfarint szedő női betegek számára, valamint annak fontossága, hogy terhességet fontolgató, nagy kockázatú szülésznőknél kérjenek hozzájárulást.

• Táplálkozási tanácsadás, amely hangsúlyozza a diétás sztázis (nem a zöldségek elhagyása).

Nincsenek kifejezetten az APS-re vonatkozó alapvető biztonsági intézkedések, bár vannak a VTE megelőzésére és kezelésére vonatkozó alapvető intézkedések, amelyek az APS-es betegekre vonatkoznak. Ezek közé tartoznak a megfelelő átfedő terápiára vonatkozó intézkedések a VTE kezelésére szolgáló warfarin megkezdése vagy újrakezdése során (a warfarint szedő betegeknek 24 órán keresztül átfedő terápiát kell kapniuk parenterális antikoagulánssal, miután az INR először eléri a 2-t); a megfelelő gyógyszeradagolás és a vérlemezkék ellenőrzése az intravénás, frakcionálatlan heparint kapó betegek esetében; és a potenciálisan megelőzhető, kórházban szerzett VTE előfordulása.

Lásd a tanácsadás fejezetet.

Cohen, D. “Diagnosis and Management of Antiphospholipid Syndrome”. . 340. kötet. 2010. pp. c2541

Giannakopoulos, B. “Hogyan kezelem az antifoszfolipid szindrómát”. . vol. 114. 2009. pp. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. “14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: Task Force Report on Antiphospholipid Syndrome Treatment Trends”. Autoimmunity reviews. vol. 13. 2014. pp. 685-96.

Favaloro, E. “Az antifoszfolipid antitestek és az antifoszfolipid szindróma laboratóriumi vizsgálata és azonosítása: A problémák potpourrija, a lehetséges megoldások komplikációja”. . vol. 34. 2008. pp. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. “Az antifoszfolipid szindróma patogenezise”. The New England journal of medicine. vol. 368. 2013. pp. 1033-44.

Holbrook, A. “Az antikoaguláns terápia bizonyítékokon alapuló kezelése”. . vol. 141. 2012. pp. e152s-e184s.

Lim, W. “Antiphospholipid szindróma”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. vol. 2013. 2013. pp. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. “International consensus statement on an update of the classification criteria for definitive antiphospholipid syndrome (APS)”. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. “Katasztrofális antifoszfolipid szindróma (CAPS)”. Best Pract Res Clin Rheumatol. 26. kötet. 2012. pp. 535-41.