Definice/Úvod

Farmakokinetika (PK) popisuje matematický vztah, který existuje mezi dávkou podaného léčiva a jeho naměřenou koncentrací ve snadno přístupném místě těla. PK zejména studuje, co tělo dělá s léčivem, zabývá se procesy absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace (zkratka ADME). V rámci PK je ustálený stav pojmem, který má ve farmakologii zásadní význam. Popisuje dynamickou rovnováhu, při níž koncentrace léčiva trvale zůstávají v terapeutických mezích po dlouhou, potenciálně neomezenou dobu. Koncentrace, kolem níž se koncentrace léčiva trvale udržuje, se nazývá koncentrace v ustáleném stavu.

Význam ustáleného stavu a jeho klinickou hodnotu lze pochopit až po nezbytném osvojení některých pojmů z PK. V kontextu klinické farmakologie a PK sice matematicky představuje kinetika absorpce a eliminace složité procesy, podléhají však základním pravidlům, která lze schematizovat a snadno aplikovat na různé aspekty farmakoterapie.

Klíčovým pojmem PK je poločas rozpadu neboli t1/2 . Po opakovaném podání léčiva je dosaženo ustáleného stavu, když se množství léčiva vyloučeného za jednotku času rovná množství léčiva, které se za jednotku času dostane do systémového oběhu. V důsledku toho poločas představuje dobu potřebnou ke snížení plazmatické koncentrace léčiva dosažené v ustáleném stavu o 50 %. Poločas lze vypočítat podle následujícího vzorce:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

kde Vd je distribuční objem v ustáleném stavu a CL je clearance. Tento vzorec je sice přibližný, ale z klinického hlediska dává do vztahu t1/2, Vd, eliminaci (CL) a ustálený stav, což představuje základní parametry PK. Vd definuje jako teoretický objem, který by byl nutný k zadržení celkového množství léčiva přítomného v organismu ve stejné koncentraci, jaká je přítomna v plazmě. Takzvaný jednokompartmentový model (neboli jednokompartmentový otevřený model) byl tedy navržen za předpokladu, že lidský organismus je jeden kompartment tvořený jediným dobře promíchaným oddílem s Vd, přičemž tento druhý parametr lze vypočítat pomocí následující rovnice:

Vd = Q/

kde Q je množství léčiva přítomné v organismu; je plazmatická koncentrace léčiva. Za zmínku stojí, že na rozdíl od ostatních parametrů PK (např. rychlosti absorpce, biotransformace a eliminace léčiva z plazmy za jednotku času) nepodléhá Vd kinetice prvního řádu. Ve skutečnosti nezávisí na, ale na chemicko-fyzikálních vlastnostech. Protože však Vd je zdánlivý objem, nejedná se o fyzikální prostor, ale o hypotetický prostor, pokud by léčivo mohlo být v těle rovnoměrně distribuováno. Pokud jsou známy koncentrace léčiva, lze Vd vypočítat také podle vzorce:

Vd = D/C0

kde D je dávka a C0 koncentrace v čase 0.

Druhou proměnnou t1/2 je clearance (CL). Představuje objem plazmy, který je vyčištěn od léčiva za jednotku času, a je lépe definován jako vztah mezi rychlostí eliminace léčiva a jeho koncentrací v plazmě:

CL = rychlost eliminace léčiva/

Přestože koncentrace farmakologických látek v těle prostřednictvím metabolismu a eliminace neustále klesají, je k udržení terapeutických koncentrací nezbytné periodické podávání léčiva, známé jako udržovací dávky, a to vyrovnáváním množství léčiva odcházejícího z těla. Zpočátku lze také podat relativně velkou dávku léčiva, aby se rychleji dosáhlo terapeutické koncentrace nebo koncentrace v ustáleném stavu; tato dávka se nazývá zavážecí dávka a představuje konzistentnější počáteční dávku léčiva k nasycení vazebných míst.

Vzorce poločasu a Vd jsou také jako rovnice PK pro jednu dávku. V případě vícenásobných infuzí se matematický přístup komplikuje. Do hry vstupuje koncept biologické dostupnosti, což je podíl podané dávky nemodifikovaného léčiva, který se dostane do systémového oběhu. U léku podaného intravenózně je biologická dostupnost 100 %. Pokud je známa biologická dostupnost léčiva, Vd a CL léčiva v těle, lze vypočítat zavaděcí dávku a udržovací dávky po vícenásobném podání podle následujících rovnic pro vícenásobné dávky (nebo rychlost infuze):

LD = SSC-Vd/B

V uvedené rovnici je LD zavaděcí dávka.

MD = SSC-CL-DI/B

MD je udržovací dávka, SSC je požadovaná koncentrace léčiva v ustáleném stavu; B je biologická dostupnost léčiva; DI je dávkovací interval.

Všimněte si, že vzorce mohou být složitější při zohlednění solných frakcí léčiv a nekontinuálních infuzí s různou dobou trvání mezi podáním udržovacích dávek. Další vzorec pro vícenásobné dávky umožňuje vypočítat rychlost infuze k0:

K0 = CL-SSC

Kinetika prvního a nulového řádu

Zásadním aspektem, kterému je třeba věnovat pozornost, je vyhodnocení plazmatických koncentrací léčiv po vícenásobném podání, se týkají nesaturovatelných a saturovatelných mechanismů. Z klinického hlediska jsou klinické rozdíly nápadné. Zejména pokud systémy absorpce a eliminace nejsou saturovatelné pro malé přírůstky dávek, je zvýšení koncentrace léčiva úměrné. V tomto případě se léčiva řídí kinetikou prvního řádu. Podle tohoto modelu se za jednotku času vyloučí konstantní část léčiva a naopak kinetika je exponenciální. Rychlost eliminace je přímo úměrná koncentraci léčiva, která naopak exponenciálně klesá.

Na druhé straně, pokud jsou systémy absorpce a eliminace saturovatelné, sleduje se kinetika nulového řádu (nebo nasycení). V tomto modelu není kinetika exponenciální, ale zpočátku lineární, protože odstraňování léčiva probíhá konstantní rychlostí, původně nezávislou na plazmatické koncentraci. Po nasycení je vztah mezi podanou dávkou a ustálenou plazmatickou koncentrací nepředvídatelný a neřídí se pravidlem proporcionality. Když je systém nasycen, zvýšení podané dávky skutečně nebude odpovídat zvýšení plazmatických koncentrací a malé změny dávky mohou vyvolat výraznou změnu plazmatických koncentrací. zajímavé je, že zatímco absorpce většiny léčiv se řídí kinetikou prvního řádu, několik léčiv, jako je ethanol, fenytoin a aspirin, vykazuje kinetiku nasycení, zejména při toxických koncentracích.

Kumulace

Kumulace léčiva nastává při opakovaném dávkování (dávkovací interval) a dochází ke zpoždění v době vyloučení léčiva z organismu. Tento jev se obvykle projeví, když je dávkovací interval kratší než čtyři poločasy. Indexem akumulace je poměr akumulace (AR):

AR = 1 dávka/FD

kde FD představuje podíl léčiva vyloučeného po jednom dávkovacím intervalu. Za zmínku stojí, že tento vzorec je kinetikou prvního řádu léčiva a může předpovědět AR po mnoha různých dávkovacích režimech dosazením různých dávkovacích intervalů. Nicméně vzhledem k tomu, že tento matematický přístup je vysoce závislý na odhadu rychlosti eliminace, představují jeho nepřesnosti potenciální zkreslení

.