Chronická nespavost je rizikovým faktorem pro rozvoj psychických poruch, včetně deprese, a také prodromem velkých depresivních epizod, důsledkem nebo komplikací deprese, která často přetrvává i po skončení klinické epizody, a prognostickým ukazatelem dlouhodobého průběhu nemoci a odpovědi na léčbu. Kromě toho je spánek u osob ohrožených depresí fyziologicky abnormální; například zkrácená latence spánku REM je přítomna nejen během klinických epizod deprese, ale také před klinickou epizodou u osob ohrožených depresivním onemocněním. Ačkoli nespavost obvykle mizí při léčbě deprese, může přetrvávat, což svědčí o zvýšené zranitelnosti vůči relapsu nebo recidivě deprese. Fyziologické změny spánku související s depresí korelují s pravděpodobností odpovědi na samotnou psychoterapii a mohou také identifikovat, kteří pacienti pravděpodobně nebudou dobře zvládat psychosociální léčbu, a proto budou potřebovat somatickou terapii, aby si zachovali zotavení. Elektroencefalografické (EEG) změny spánku také korelují s rychlostí odpovědi a s křehkostí nebo trvalostí odpovědi (tj. s pravděpodobností relapsu nebo recidivy). Tato pozorování naznačují úzký vztah mezi regulací spánku a regulací nálady. Význam tohoto vztahu dále podtrhují nedávné studie zobrazování mozku při spánku a spánkové deprivaci u pacientů s těžkou depresí. Například terapeutická spánková deprivace (TSD) může sloužit jako katalyzátor rychlé antidepresivní aktivity i jako sonda rezistence k léčbě. Účinky TSD na rychlost metabolismu mozku, zejména v limbických oblastech, mohou korelovat s terapeutickou odpovědí na noční ztrátu spánku a na antidepresivní léčbu. V neposlední řadě může léčba chronické nespavosti pomocí novějších antidepresiv se selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) představovat příležitost pro prevenci komplikací nespavosti, včetně depresivních onemocnění.