V potomstvu křížení mezi Drosophila simulans a jejím ostrovním derivátem Drosophila mauritiana jsou samičí hybridi plodní, ale samčí hybridi jsou sterilní. Nedávné studie ukázaly, že kritický gen pro určování pohlaví u Drosophily, známý jako pohlavně letální gen, je u hybridů D. melanogaster a D. simulans vysoce chybně regulován ve srovnání se stupněm chybné regulace studovaných nepohlavních genů. Pohlavně letální gen je často abnormálně exprimován u samčích hybridů z matek D. melanogaster v důsledku relokalizace samčího specifického komplexu na chromozom X, což přispívá k samčí sterilitě. Abnormality v uspořádání spermií byly zjištěny u velmi malého počtu jedinců v jejich larválním stadiu, což znamená, že k poruchám spermatogeneze dochází nejspíše v pozdějších fázích života.
Experimenty zahrnující křížení mezi D. pseudoananassae a D. bipectinata, D. pseudoananassae a D. parabipectinata a D. pseudoananassae a D. malerkotliana dále ukázaly, že chromozom Y hraje roli v hybridní samčí sterilitě. Možné interakce chromozomu Y jsou X-Y, Y-autosom a Y-cytoplasma. Sterilní samci nesou sadu konspecifických autozomů k chromozomu Y, což vede k plodnosti díky interakci Y-dominantní autozom. Proto jsou Y-autosomové interakce u tohoto typu hybridní sterility vyloučeny.
Protože cytoplazmatické faktory mohou být mezi těmito druhy kompatibilní, jsou tyto faktory jako příčina sterility také vyloučeny.
U Drosophila paulistorum však existují informace, které naznačují, že pokud jsou Y chromozom a cytoplazma od různých rodičů, je samec obvykle sterilní. Interakce X-Y jsou nejpravděpodobnější příčinou sterility u samčích hybridů. Bylo prokázáno, že křížící se organismy, které mají větší genetickou kompatibilitu, mají menší poruchy spermatogeneze a normální velikost varlat, zatímco druhy, které jsou méně geneticky kompatibilní, mají větší poruchy spermatogeneze a obvykle mají atrofovaná varlata.
Další možnou příčinou sterility mezi druhy, u nichž přítomnost nebo nepřítomnost jednoho nebo druhého pohlavního chromozomu určuje pohlaví, je, pokud jeden pohlavní chromozom jednoho druhu má recesivní alely interagující s autozomálními alelami pářícího se druhu. To by mohlo způsobit, že heterogametický pohlavní chromozom v hybridu bude neživotaschopný nebo sterilní, ale homogametický pohlavní chromozom bude plodný. V důsledku toho budou například u druhů, kde přítomnost či nepřítomnost chromozomu Y určuje pohlaví, jedinci nesoucí chromozom XY (samci) sterilní a jedinci nesoucí chromozom XX (samice) plodní. To úzce souvisí s Haldanovým pravidlem.
Bylo také prokázáno, že mikrobiální infekce bezobratlých mohou způsobit modifikaci pohlaví a plodnosti potomků hostitele. Například infekce hlístic nebo členovců, včetně drozofil, druhy rickettsiálních bakterií Wolbachia mohou způsobit samčí specifickou sterilitu, která je vrozená přenosem přes samičí linii.