Nežádoucí účinky

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích určitého léku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi.

V kontrolovaných klinických studiích v monoterapii i v kombinované léčbě s metforminem, pioglitazonem nebo rosiglitazonem a metforminem byl celkový výskyt nežádoucích účinků, hypoglykémie a přerušení léčby z důvodu klinických nežádoucích účinků u přípravku JANUVIA podobný jako u placeba. V kombinaci s glimepiridem, s metforminem nebo bez něj, byl celkový výskyt klinických nežádoucích reakcí u přípravku JANUVIA vyšší než u placeba, což částečně souviselo s vyšším výskytem hypoglykémie (viz tabulka 3); výskyt přerušení léčby z důvodu klinických nežádoucích reakcí byl podobný jako u placeba.

Dvě placebem kontrolované monoterapeutické studie, jedna trvající 18 a druhá 24 týdnů, zahrnovaly pacienty léčené přípravkem JANUVIA 100 mg denně, JANUVIA 200 mg denně a placebem. Bylo také provedeno pět placebem kontrolovaných studií přídatné kombinované léčby: jedna s metforminem; jedna s pioglitazonem; jedna s metforminem a rosiglitazonem; jedna s glimepiridem (s metforminem nebo bez něj); a jedna s inzulinem (s metforminem nebo bez něj). V těchto studiích byli pacienti s nedostatečnou kontrolou glykémie při stabilní dávce základní léčby randomizováni k přídatné léčbě přípravkem JANUVIA 100 mg denně nebo placebem. Nežádoucí účinky, s výjimkou hypoglykémie, hlášené bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti zkoušejícím u ≥ 5 % pacientů léčených přípravkem JANUVIA 100 mg denně a častěji než u pacientů léčených placebem, jsou uvedeny v tabulce 1 pro klinické studie trvající nejméně 18 týdnů. Výskyt hypoglykémie je uveden v tabulce 3.

Tabulka 1: Placebem kontrolované klinické studie monoterapie přípravkem JANUVIA nebo přídatné kombinované léčby s pioglitazonem, metforminem + rosiglitazonem nebo glimepiridem +/metforminem: Nežádoucí účinky (s výjimkou hypoglykémie) byly hlášeny u ≥ 5 % pacientů a častěji než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, Bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti ze strany zkoušejícího*

V 24týdenní studii pacientů, kteří dostávali přípravek JANUVIA jako přídavnou kombinovanou léčbu s metforminem, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti zkoušejícím u ≥5 % pacientů a častěji než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 24týdenní studii pacientů dostávajících přípravek JANUVIA jako přídatnou léčbu k inzulínu (s metforminem nebo bez něj) nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti zkoušejícím u ≥5 % pacientů a častěji než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, s výjimkou hypoglykémie (viz tabulka 3).

Ve studii přípravku JANUVIA jako přídatné kombinované léčby s metforminem a rosiglitazonem (tabulka 1) byly do 54. týdne hlášeny nežádoucí účinky bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti zkoušejícím u ≥ 5 % pacientů léčených přípravkem JANUVIA a častěji než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo: infekce horních cest dýchacích (přípravek JANUVIA, 15. týden.5 %; placebo, 6,2 %), nazofaryngitida (11,0 %, 9,3 %), periferní edém (8,3 %, 5,2 %) a bolest hlavy (5,5 %, 4,1 %).

V souhrnné analýze dvou monoterapeutických studií, přídatné studie k metforminu a přídatné studie k pioglitazonu byl výskyt vybraných gastrointestinálních nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem JANUVIA následující: bolesti břicha (JANUVIA 100 mg, 2.3 %; placebo, 2,1 %), nevolnost (1,4 %, 0,6 %) a průjem (3,0 %, 2,3 %).

V další, 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální studii počáteční léčby sitagliptinem v kombinaci s metforminem jsou nežádoucí účinky hlášené (bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti zkoušejícím) u ≥ 5 % pacientů uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Úvodní terapie kombinací sitagliptinu a metforminu: Nežádoucí účinky hlášené (bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti zkoušejícím) u ≥ 5 % pacientů užívajících kombinovanou léčbu (a větší než u pacientů užívajících samotný metformin, samotný sitagliptin, a placebo)*

Ve 24týdenní studii počáteční léčby přípravkem JANUVIA v kombinaci s pioglitazonem nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky (bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti zkoušejícím) u ≥5 % pacientů a častěji než u pacientů, kterým byl podáván samotný pioglitazon.

U pacientů léčených přípravkem JANUVIA nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny vitálních funkcí nebo EKG (včetně QTc intervalu).

V souhrnné analýze 19 dvojitě zaslepených klinických studií, která zahrnovala údaje od 10 246 pacientů randomizovaných k podávání sitagliptinu 100 mg/den (N=5429) nebo odpovídající (aktivní nebo placebové) kontroly (N=4817), byl výskyt akutní pankreatitidy 0 %.1 na 100 pacientoroků v každé skupině (4 pacienti s příhodou za 4708 pacientoroků u sitagliptinu a 4 pacienti s příhodou za 3942 pacientoroků u kontroly).

Hypoglykémie

Ve výše uvedených studiích (N=9) byly nežádoucí účinky hypoglykémie založeny na všech hlášeních symptomatické hypoglykémie. Současné měření glykémie nebylo vyžadováno, ačkoli většina (74 %) hlášení hypoglykémie byla doprovázena měřením glykémie ≤70 mg/dl. Při současném podávání přípravku JANUVIA se sulfonylureou nebo s inzulinem bylo procento pacientů s alespoň jednou nežádoucí reakcí hypoglykémie vyšší než v odpovídající placebové skupině (tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt a míra hypoglykémie* v placebem kontrolovaných klinických studiích, kdy byl přípravek JANUVIA používán jako přídatná léčba ke glimepiridu (s metforminem nebo bez něj) nebo inzulinu (s metforminem nebo bez něj), Bez ohledu na hodnocení příčinné souvislosti zkoušejícím

Ve sdružené analýze dvou monoterapeutických studií, studie s přídavkem k metforminu a studie s přídavkem k pioglitazonu byl celkový výskyt nežádoucích účinků hypoglykémie 1.2 % u pacientů léčených přípravkem JANUVIA 100 mg a 0,9 % u pacientů léčených placebem.

Ve studii přípravku JANUVIA jako přídavné léčby v kombinaci s metforminem a rosiglitazonem byl celkový výskyt hypoglykémie 2,2 % u pacientů, kterým byl podáván přídavný přípravek JANUVIA, a 0,0 % u pacientů, kterým bylo podáváno přídavné placebo do 18. týdne. Do 54. týdne byl celkový výskyt hypoglykémie 3,9 % u pacientů, kterým byla podávána přídavná léčba přípravkem JANUVIA, a 1,0 % u pacientů, kterým bylo podáváno přídavné placebo.

V 24týdenní, placebem kontrolované faktorové studii počáteční léčby přípravkem JANUVIA v kombinaci s metforminem byl výskyt hypoglykémie 0,0 %.6 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, 0,6 % u pacientů, kterým byl podáván přípravek JANUVIA samostatně, 0,8 % u pacientů, kterým byl podáván metformin samostatně, a 1,6 % u pacientů, kterým byl podáván přípravek JANUVIA v kombinaci s metforminem.

Ve studii přípravku JANUVIA jako úvodní terapie s pioglitazonem se u jednoho pacienta užívajícího přípravek JANUVIA vyskytla závažná epizoda hypoglykémie. V ostatních studiích nebyly hlášeny žádné epizody závažné hypoglykémie s výjimkou studie zahrnující současné podávání s inzulinem.

V další, 30týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kontrolovaným metforminem, která srovnávala udržovací podávání sitagliptinu 100 mg oproti vysazení sitagliptinu při zahájení léčby bazálním inzulinem, se četnost příhod a výskyt dokumentované symptomatické hypoglykémie (měření glykémie ≤70 mg/dl) mezi skupinami se sitagliptinem a placebem nelišily.

Laboratorní testy

Ve všech klinických studiích byl výskyt laboratorních nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem JANUVIA 100 mg podobný ve srovnání s pacienty léčenými placebem. Bylo pozorováno malé zvýšení počtu bílých krvinek (WBC) v důsledku zvýšení počtu neutrofilů. Toto zvýšení WBC (přibližně 200 buněk/mikroL oproti placebu, ve čtyřech souhrnných placebem kontrolovaných klinických studiích, s průměrným výchozím počtem WBC přibližně 6600 buněk/mikroL) není považováno za klinicky relevantní. Ve 12týdenní studii s 91 pacienty s chronickou renální insuficiencí bylo 37 pacientů se středně závažnou renální insuficiencí randomizováno k přípravku JANUVIA 50 mg denně, zatímco 14 pacientů se stejně závažnou poruchou funkce ledvin bylo randomizováno k placebu. U pacientů léčených přípravkem JANUVIA a u pacientů léčených placebem bylo pozorováno průměrné (SE) zvýšení sérového kreatininu . Klinický význam tohoto přidaného zvýšení sérového kreatininu ve srovnání s placebem není znám.

Postmarketingové zkušenosti

Při používání přípravku JANUVIA v monoterapii a/nebo v kombinaci s jinými antihyperglykemiky po jeho schválení byly zjištěny další nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není obecně možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léku.

Reakce z přecitlivělosti včetně anafylaxe, angioedému, vyrážky, kopřivky, kožní vaskulitidy a exfoliativních kožních stavů včetně Stevens-Johnsonova syndromu ; zvýšení jaterních enzymů; akutní pankreatitida včetně fatální a nefatální hemoragické a nekrotizující pankreatitidy ; zhoršení funkce ledvin, včetně akutního selhání ledvin (někdy vyžadující dialýzu) ; závažné a invalidizující artralgie ; bulózní pemfigoid ; zácpa; zvracení; bolesti hlavy; myalgie; bolesti končetin; bolesti zad; pruritus; ulcerace v ústech; stomatitida; rabdomyolýza.

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Januvia (sitagliptin fosfát)

.