Abstrakt

Existuje jen málo publikovaných pokynů pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění. Lékaři volí terapii na základě údajů založených na důkazech, názorů kolegů a odborníků a osobních zkušeností. Tento článek poskytuje pokyny pro indukční a udržovací léčbu ulcerózní proktitidy a levostranné kolitidy a léčbu onemocnění refrakterního na sloučeniny kyseliny 5-aminosalicylové (5-ASA) a kortikosteroidy Pokyny jsou odvozeny z údajů založených na důkazech, a pokud chybí, z názorů odborníků nebo zkušeností autorů. Komplexní přehled literatury je uveden v doprovodném článku „The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis: Kritické zhodnocení terapeutických studií“. Rektálně podávané čípky s 5-ASA a kortikosteroidy jsou účinnou léčbou pro většinu pacientů s ulcerózní proktitidou. U pacientů s levostrannou ulcerózní kolitidou se doporučují kortikosteroidní a 5-ASA klystýry, které se dostanou až do slezinné flexury tlustého střeva. Kombinace rektálně podávaných klyzmat 5-ASA a perorálních přípravků 5-ASA může umožnit lepší léčbu levostranné kolitidy a případně zabránit proximálnímu rozšíření onemocnění. Pacienti refrakterní na léčbu 5-ASA a kortikosteroidy mohou vyžadovat léčbu imunomodulátory nebo modifikátory biologické odpovědi. Ti, u nichž i přes maximální medikamentózní léčbu přetrvávají příznaky ulcerózní proktitidy a levostranné ulcerózní kolitidy, vyžadují proktokolektomii.

Incidence ulcerózní kolitidy (UC) se v Severní Americe pohybuje od 2,2 do 14,3 na 100 000 osoboroků.1 UC je nejčastěji diagnostikována v pozdní adolescenci a časné dospělosti, ale může se objevit v jakémkoli věku. Levostranná UC (L-UC) je podskupina onemocnění omezená na tlusté střevo distálně od slezinné flexury, přičemž se dále rozlišuje ulcerózní proktitida (UP), tj. onemocnění omezené na konečník, a ulcerózní proktosigmoiditida, zánět omezený na rektosigmoideální část tlustého střeva.

Většina nově diagnostikovaných případů UC u dospělých má onemocnění omezené na distální nebo levou stranu tlustého střeva.1,2 Ačkoli původ zánětlivého střevního onemocnění zůstává nejasný, stále více důkazů poukazuje na souhru faktorů prostředí, střevní flóry a poruchy imunitní regulace u geneticky predisponovaného hostitele. Podobné etiologické faktory pravděpodobně precipitují L-UC a extenzivní kolitidu; zajímavé je, že prevalence UP se v některých oblastech zřejmě zvyšuje.3

Stejně jako všechna zánětlivá střevní onemocnění má i L-UC různý průběh. Jeho nástup může být pozvolný nebo náhlý a u většiny pacientů dochází k remitentním a recidivujícím příznakům. Riziko vzniku kolorektálního karcinomu u UC je úměrné stupni postižení tlustého střeva a délce trvání onemocnění. U onemocnění omezeného na konečník není pozorováno žádné zvýšené riziko; u rozsáhlejšího onemocnění se riziko blíží 8 % ve 20 letech a 18 % ve 30 letech.4

Rozpoznání L-UC je klinicky důležité, protože distální onemocnění je obecně přístupné rektálně podávané léčbě, která působí účinněji a rychleji než perorální přípravky. Navíc nové údaje naznačují, že včasná agresivní léčba UC může zabránit nebo oddálit proximální rozšíření,5 které je jinak běžné.6 Tento článek navrhuje klinické pokyny pro léčbu L-UC a UP na základě stávajících klinických údajů. Kvalita údajů podporujících nebo odmítajících použití konkrétních léčebných postupů je podrobně popsána v doprovodném článku „The Medical Management of Left-Sided Ulcerative Colitis and Ulcerative Proctitis:

Klinické pokyny pro léčbu UP a L-UC

Navržené klinické pokyny pro léčbu L-UC a UP odrážejí souhrn údajů založených na důkazech uvedených v přiloženém kritickém hodnocení léčby. Pokud jsou údaje nedostatečné, odrážejí pokyny konsenzuální názor. Pokyny se zaměřují na následující:

1. Léčba aktivní UP.

2. Léčba aktivní L-UC.

3. Udržení remise UP.

4. Udržení remise L-UC.

5. Léčba refrakterní UP a L-UC.

Léčba aktivní UP

• Vzhledem k vysoké účinnosti a nízkému výskytu nežádoucích účinků jsou čípky 5-ASA lékem první volby u UP (obr. 1).

• Rektálně podávané kortikosteroidy v podobě čípků nebo pěny jsou účinnou alternativou u pacientů, kteří netolerují nebo nereagují na 5-ASA.

Rektálně podávaná léčba je preferovanou léčbou aktivní UP a steroidy i 5-ASA jsou k dispozici v různých formách. Čípky dosahují do horní části konečníku (≈15 až 20 cm nad anální hranicí); klystýry zasahují do slezinné flexury a do distálního příčného tračníku. Tekuté klystýry mohou umožnit lepší doručení do levého tračníku; pro pacienty je však jejich podání často obtížnější (obr. 2).

V USA je v současné době jediným dostupným čípkem s obsahem 5-ASA mesalamin ve formě 1000 mg čípku. Používání denních čípků mesalaminu o hmotnosti 1 g po dobu 1 měsíce účinně kontroluje UP u většiny pacientů. Pacienti, kteří reagují na denní mesalaminové čípky, mohou po 1 měsíci snížit dávku na každý druhý den. Podle zkušeností autorů je malé procento pacientů s UP schopno přerušit léčbu bez relapsu onemocnění. Většina pacientů vyžaduje pravidelnou léčbu k udržení remise (viz pokyny pro udržení remise).

Pacienti netolerující nebo nereagující na léčbu 5-ASA mohou mít prospěch z kortikosteroidních čípků nebo pěny. V současné době nejsou rektálně podávané rychle metabolizované kortikosteroidy ve Spojených státech k dispozici. U pacientů pravidelně užívajících konvenční rektálně podávané kortikosteroidy se mohou objevit vedlejší účinky související se steroidy. Rektálně podávané kortikosteroidy nebyly studovány pro udržení remise UP a je třeba se vyhnout dlouhodobé léčbě.

Léčba aktivní L-UC

• Rektálně podávané 5-ASA jsou účinnou léčbou aktivní L-UC (obr. 1). 3).

• Rektálně podávané kortikosteroidy jsou účinnou alternativou pro pacienty netolerující nebo nereagující na 5-ASA.

• Pacienti bez adekvátní odpovědi na rektálně podávané 5-ASA nebo rektálně podávané steroidy mohou mít prospěch z kombinované léčby jak rektálně podávanými 5-ASA, tak rektálně podávanými steroidy nebo kombinací perorálně a rektálně podávaných 5-ASA.

• Orální kortikosteroidy jsou vyhrazeny pro pacienty neodpovídající na rektálně podávané 5ASA a/nebo kortikosteroidy nebo na perorální 5ASA.

Iniciální léčba L-UC zahrnuje rektálně podávanou léčbu 5-ASA. Novější rychle metabolizované steroidy se zdají být stejně účinné a mají méně nežádoucích účinků než běžné rektálně podávané steroidy; ve Spojených státech však zatím nejsou komerčně dostupné. Mesalaminové klystýry se podávají na noc a symptomatické zlepšení může trvat 2 až 4 týdny. Pokud se po 2 týdnech nedostaví žádná odpověď, měly by být klystýry nahrazeny hydrokortizonem. Kombinace perorálně a rektálně podávaných 5-ASA může být účinnější než kterákoli z těchto terapií samostatně. Není jasné, zda kombinace perorálně a rektálně podávaných 5-ASA zabraňuje proximálnímu rozšíření kolitidy, ačkoli 1 studie tento přínos naznačuje.5 Nakonec, pokud rektálně podávané 5-ASA nebo kortikosteroidy a/nebo perorální terapie 5-ASA nejsou účinné, je nutné podat perorální kortikosteroidy. Většina pacientů rychle reaguje na 40 mg perorálního prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) denně. Obvykle se prednison 40 mg/d podává po dobu 1 až 2 týdnů do dosažení klinické odpovědi a poté se snižuje o 5 až 10 mg/týden. Rychlost snižování dávky závisí na závažnosti onemocnění a rychlosti nástupu počáteční odpovědi. Během podávání kortikosteroidů by měla pokračovat perorální a rektálně podávaná léčba 5-ASA s cílem udržet remisi UC po vysazení prednisonu. Údaje nepodporují použití antibiotik u akutní UC; u některých pacientů jsou však příležitostně účinná. Zkouška antibiotik je možností pro pacienty, kteří neodpovídají na léčbu 5-ASA nebo kortikosteroidy.

Udržení remise UP

• Rektálně podávané přípravky 5-ASA jsou preferovaným lékem pro udržení remise u UP (obr. 1).

Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na léčbu rektálně podávanými přípravky 5-ASA, obvykle vyžadují udržovací léčbu. Odhady ohledně případné progrese UP do UC se liší, ale pohybují se mezi 30 % a 50 %.3,6 Podle zkušeností autorů mohou pacienti, kteří reagují na 1 měsíc denní léčby mesalaminovými čípky, snížit dávkování na každodenní a udržet odpověď. Pouze malé procento pacientů je schopno léčbu zcela ukončit, přičemž 47 % až 86 % pacientů s UP recidivuje během 1 roku.7 Neexistují žádné publikované studie hodnotící účinnost rektálně podávaných kortikosteroidů pro udržení remise UP nebo L-UC. Je třeba zvážit riziko kumulativní systémové absorpce rektálně podávaných kortikosteroidů oproti přínosu u pacientů s UP nereagujících na 5-ASA.

Udržení remise L-UC

• Rektálně podávané přípravky 5-ASA jsou účinné pro udržení remise u většiny pacientů s L-UC (obr. 1). 4).

• Pacienti, kteří dosáhnou remise kombinovanou perorální a rektálně podávanou léčbou 5-ASA, by měli pokračovat v kombinované léčbě pro udržení remise.

• Orální léčba 5-ASA je účinnou alternativou rektálně podávaných 5-ASA pro udržení remise levostranné UC.

• U pacientů se závislostí na kortikosteroidech mohou být k udržení remise nutné imunomodulátory, jako je azathioprin (AZA) nebo 6-merkaptopurin (6-MP) a infliximab.

Pacienti s L-UC, kteří odpovídají na monoterapii mesalaminovým klyzmatem, mohou udržovat remisi při noční léčbě až léčbě jednou týdně. Pokud je k navození remise nutná rektálně podávaná a perorální terapie 5-ASA, může být nutné udržování pomocí kombinace látek. Perorální kortikosteroidy nejsou účinnou udržovací léčbou.8 Pacienti s L-UC, kteří jsou refrakterní na léčbu 5-ASA a závislí na steroidech, by měli být léčeni imunomodulátory (AZA/6-MP) a/nebo infliximabem. Přestože chybí publikované dobře navržené klinické studie podporující účinnost 6-MP/AZA u UC, jsou tyto léky přijímány jako standard péče při léčbě UC závislé na kortikosteroidech.

Léčba UP nebo L-UC refrakterní na 5-ASA a kortikosteroidy

• Infliximab je účinnou léčbou pro pacienty se steroid-dependentní nebo 5-ASA-refrakterní L-UC (obr. 5).

• Cyklosporin je účinnou alternativou pro akutní léčbu refrakterní L-UC; toxicita léku omezuje jeho dlouhodobé používání a pacienti by měli být převedeni na jiné přípravky, tj, AZA/6-MP, pro udržovací léčbu.

• U pacientů, u kterých selhávají osvědčené režimy, lze vyzkoušet nikotin a antibiotika.

• Pacienti s medikamentózně refrakterním onemocněním nakonec vyžadují proktokolektomii s koncovou ileostomií nebo restorativní anální anastomózu ileálního vaku.

I přes významný přínos rektálně podávaných 5-ASA a kortikosteroidů se u některých pacientů s L-UC stav nezlepší a vyžadují další léčbu. Jako příčina vnímání refrakterní L-UC se uvádí spoléhání se na perorální terapii a vynechání rektálně podávané léčby.9 Tito pacienti mohou znovu získat odpověď při opětovném zavedení rektálně podávané léčby. Pacienti s refrakterní L-UC by měli být znovu vyšetřeni, aby byla zajištěna správná diagnóza a vyloučena přecitlivělost na aminosalicyláty. Relaps u UC byl spojen s infekcí, sezónními faktory, účinky léků, nedodržováním léčebného režimu a Crohnovou chorobou. U pacientů s relapsem je třeba vyloučit enterické patogeny a Clostridium difficile. Měla by být získána léková anamnéza, protože některé látky, konkrétně nesteroidní protizánětlivé léky a antibiotika, mohou recidivu urychlit. Nejčastějším důvodem relapsu UP nebo L-UC je nedodržování léčby. U těchto pacientů je obvykle účinné opětovné zavedení rektálně podávané terapie 5-ASA nebo zvýšení frekvence rektálně podávané léčby. Kombinovaná léčba (tj. rektálně podávané 5-ASA a rektálně podávané kortikosteroidy nebo perorální 5-ASA) může navodit a udržet remisi u těch, u nichž znovuzavedení monoterapie selhalo.

Senzitivita na 5-ASA, charakterizovaná jako chemická kolitida, se projevuje bolestmi břicha a průjmem. Může být méně krvavá, ale jinak je k nerozeznání od typického vzplanutí UP/L-UC.10 Takové reakce se vyskytují bez ohledu na způsob podání (např. perorální nebo rektální podání) a opakují se při opětovném podání. Aminosalicylátové reakce rychle odezní po ukončení podávání 5-ASA, kterým by pacienti neměli být znovu vystaveni.

Pacienti s L-UC nereagující na rektálně a/nebo perorálně podávané 5-ASA nebo kortikosteroidy představují léčebné dilema. Mezi možnosti terapie 5-ASA a na steroidech závislého/refrakterního onemocnění patří infliximab, AZA/6-MP, cyklosporin, antibiotika, nikotin a zkoumané terapie. Přestože chybí dobře navržené publikované studie podporující účinnost 6-MP/AZA u UC, byly tyto látky přijaty jako standard péče v léčbě refrakterní UC. Pacienti, u nichž se po ukončení kouření cigaret vyvine L-UC, mohou mít prospěch z léčby nikotinem, ačkoli randomizovaná data ji jako rutinní intervenci nepodporují. Kromě toho se nikotin nedoporučuje pacientům, kteří nikdy nekouřili, kvůli jeho nežádoucím účinkům. Používání antibiotik nebo probiotik v léčbě L-UC podporuje jen málo údajů, ale vzhledem k neoficiálním zkušenostem by tyto látky měly být zváženy.

Infliximab 5 mg/kg v indukci (0, 2 a 6 týdnů) s následnou udržovací léčbou (každých 8 týdnů) nabízí nejnovější možnost léčby středně až těžce aktivní UC, u které selhávají 5-ASA a kortikosteroidy. Téměř dvě třetiny pacientů s UC, u nichž selhávají 5-ASA, steroidy nebo AZA/6-MP, reagují na infliximab11 ; jeho role u pacientů s těžkou UC refrakterní na 5 až 7denní intravenózní podávání steroidů je však méně jasná. Intravenózní cyklosporin (2 až 4 mg-kg-1-d-1) je účinný u pacientů, u nichž selhávají intravenózní kortikosteroidy, ale je spojen se vzácnými a potenciálně život ohrožujícími nežádoucími účinky, jako jsou nefrotoxicita, oportunní infekce a záchvaty. Pacienti, kteří reagují na cyklosporin, potřebují k udržení remise 6-MP/AZA. Nakonec pacienti s L-UC nebo UP refrakterní na veškerou medikamentózní léčbu vyžadují proktokolektomii s koncovou ileostomií nebo restorativní anální anastomózu ileálního vaku.

Závěry klinických doporučení

Většina pacientů s L-UC nebo UP reaguje na rektálně podávanou léčbu 5-ASA. Pacienti, kteří nereagují na standardní dávky rektálně podávané terapie 5-ASA, mohou mít prospěch ze zvýšené dávky nebo frekvence léčby. U pacientů nereagujících na monoterapii může být nutná kombinace rektálně podávané 5-ASA s rektálně podávanými kortikosteroidy nebo perorálními přípravky 5-ASA. Pokud je kombinovaná léčba neúčinná, je nutné přehodnocení pacienta, aby se vyloučil jiný chorobný proces, např. infekce, přecitlivělost na 5-ASA nebo Crohnova choroba.

Systémové kortikosteroidy a 6-MP/AZA jsou vyhrazeny pro pacienty nereagující na rektálně podávanou léčbu nebo perorální léčbu 5-ASA. Biologické modifikátory odpovědi, konkrétně infliximab, nabízejí nejnovější možnost léčby UC a mohou být účinné u pacientů refrakterních na jiné léky. Pacienti, u nichž selže veškerá medikamentózní léčba, vyžadují proktokolektomii.

Poděkování

Autoři vděčně děkují za pomoc Carol R. Regueiro, MD, MSc, při přípravě tohoto rukopisu.

Poznámky autora

.