Kyselina mléčná vzniká při nedostatečném okysličení tkání pro aerobní dýchání a laktát vzniká jako vedlejší produkt anaerobního dýchání katalyzovaného působením laktátdehydrogenázy na pyruvát, jak je uvedeno níže:
Hyperlaktémie je definována jako abnormálně vysoká hladina laktátu mezi 2 až 5 mmol/l, zatímco laktátová acidóza je definována jako hladina laktátu vyšší než 5 mmol/l a pH nižší než 7.34.
Existují dvě izomerní formy laktátu: D-laktát, vedlejší produkt bakteriálního metabolismu, a L-laktát, který vzniká v lidských tkáních anaerobním dýcháním.
Cohen a Woods rozdělili příčiny laktátové acidózy do 2 kategorií:
Lakátová acidóza typu A, u které je klinicky prokázána nedostatečná perfuze nebo okysličení tkání.
Tam patří:
Anaerobní svalová aktivita (například cvičení)
Tkáňová hypoperfuze (například septický šok)
Snížená dodávka nebo využití kyslíku tkáněmi (například těžká anémie), a
Laktická acidóza typu B, u které není klinicky prokázána nedostatečná perfuze tkání, a ta se dále dělí na:
Typ B, u kterého není klinicky prokázána nedostatečná perfuze tkání:
B1 – spojená se základními chorobami (například ketoacidóza)
B2 – spojená s několika třídami léků a toxinů (například biguanidy, salicyláty, isoniazid a alkohol)
B3 – spojená s vrozenými chybami metabolismu (například deficit pyruvátdehydrogenázy).
Laktická acidóza spojená s metforminem je relativně vzácná a vyskytuje se v 0,03 případech na 1000 pacientoroků. Vztahuje se na jakýkoli případ laktátové acidózy u pacienta užívajícího metformin, kdy se na ní nepodílejí žádné jiné mechanismy vyvolávající laktát, např. sepse. Ve většině případů se na vzniku laktátové acidózy podílí metformin jako sekundární faktor pacienta, např. renální insuficience, jaterní onemocnění nebo stavy s nízkým srdečním výdejem. I když je sekundární, je metformin významný. Přítomnost hyperlaktatemie spojené s metforminem u pacientů v kritickém stavu je spojena s mortalitou vyšší než 30 %.
Pacient v tomto scénáři trpěl laktátovou acidózou vyvolanou metforminem. Ta konkrétně označuje situaci, kdy vysokou hladinu laktátu nelze vysvětlit žádným jiným významným rizikovým faktorem než nadměrným užíváním metforminu, a jedná se tedy o typ B2 laktátové acidózy. Rozdíl spočívá v tom, že u laktátové acidózy spojené s metforminem může akumulace metforminu koexistovat s dalšími faktory, které přispívají k patogenezi laktátové acidózy, zatímco u laktátové acidózy vyvolané metforminem je laktátová acidóza způsobena výhradně nadměrným množstvím metforminu.
Záměrné předávkování perorálními hypoglykemizujícími přípravky je ještě vzácnější formou laktátové acidózy vyvolané metforminem. Přehled literatury s využitím databáze PubMed upozornil pouze na několik kazuistik a malých sérií případů, což ukazuje, jak vzácný je výskyt laktátové acidózy způsobené předávkováním metforminem. Další důkaz o neobvyklosti případu pochází z pětiletého přehledu toxických expozic hlášených americkým toxikologickým centrům. V rámci tohoto přehledu se pouze 4072 z téměř 11 milionů expozic týkalo metforminu, což odpovídá méně než jednomu z 2500 toxických předávkování.
Předchozí kazuistiky úmyslného předávkování metforminem ukazují, jak jedinci s nadměrně vysokou hladinou laktátu, která by za normálních okolností byla považována za neslučitelnou se životem, dokázali přežít. Ukazuje to kazuistika Gjeddeho a kol. kdy jedinec úmyslně požil 63 g metforminu a přežil, přestože měl počáteční hodnotu laktátu 17,7 mmol/l. Série případů od Teale et al. popisuje, jak jedinci s těžkou metabolickou acidózou, z nichž nejhorší bylo pH 6,9 a hladina laktátu 29 mmol/l, přežili díky vhodnému managementu.
Dříve publikované údaje se shodují v tom, že vhodná léčba předávkování metforminem zahrnuje bikarbonátovou hemodialýzu.
Korigovat metabolickou acidémii má u laktátové acidózy vyvolané metforminem zásadní význam. Hydrogenuhličitan sodný je často zřejmou metodou; není však vždy účinný vzhledem k tomu, že laktát se tvoří takovou rychlostí, že ani při vysokých dávkách nedokáže hydrogenuhličitan sodný udržet normální pH krve. Dichloroacetát a tri-hydroxymetyl aminometan jsou dalšími popsanými možnostmi.
Hemodialýza prostřednictvím veno-venózní hemodiafiltrace s náhradní hydrogenuhličitanovou tekutinou se považuje za účinnější, protože metformin je rovněž odstraňován přes filtr. To však vyžaduje, aby byl pacient hemodynamicky stabilní. Dalším způsobem, jak podpořit vylučování metforminu, je použití furosemidu k navození diurézy, která vede ke zvýšenému vylučování nezměněného metforminu močí.
V tomto případě pacient dostal CVVHDF s 8,4% hydrogenuhličitanem sodným, což rychle vyřešilo jeho laktátovou acidózu, jak ukazuje tabulka 2.
Spojitost mezi laktátovou acidózou a špatnou prognózou je známa již desítky let. Bakker a Jansen dokonce navrhli, že laktát je lepším ukazatelem výsledku léčby pacienta než měření pozorování a mnoho intenzivistů jej používá jako vodítko k určení mortality pacienta. Manini a kol. prokázali, jak je hladina sérového laktátu dobrým prognostickým markerem při použití k předpovědi úmrtnosti na předávkování léky.
Vzhledem k počáteční vysoké hladině laktátu u pacienta by tradiční úvahy a důkazy předpovídaly velmi vysokou úmrtnost. Skutečně, při použití zjednodušeného skóre akutní fyziologie byla u našeho pacienta předpovězena téměř 80% mortalita.
Tento případ poukazuje na to, že měření arteriálního pH a laktátu není u laktátové acidózy vyvolané metforminem tak přesným klinickým ukazatelem. To podporuje i nedávný výzkum Vecchia a Prottiho, který naznačuje, že arteriální pH a laktát nejsou dobrými ukazateli mortality u pacientů s laktátovou acidózou způsobenou metforminem. V jejich sérii případů zahrnující předávkování metforminem bylo průměrné arteriální pH při přijetí 6,75 ± 0,13 a laktát 19 ± 5 mmol/l. Tito pacienti měli zjednodušené akutní fyziologické skóre II 88 ± 23 a jejich předpokládaná mortalita byla 96 %; míra přežití však byla mnohem vyšší a činila 50 %. V této práci byla také porovnávána podobně závažná laktátová acidóza z příčin nesouvisejících s metforminem a z 31 pacientů nepřežil žádný. To dále podporuje práce Nyirenda a kol. která prokázala skutečnou mortalitu 10 % při předávkování metforminem oproti předpokládané mortalitě 55 %.
Navržený mechanismus, proč může být metforminem indukovaná laktátová acidóza s tak vysokou hladinou laktátu a nízkým pH reverzibilnější, je zdůrazněn v další práci Prottiho a kol. kde předpokládají, že biguanidy vyvolávají laktátovou acidózu narušením mitochondriální funkce hepatocytů. Produkce laktátu je tedy epifenoménem způsobeným inhibicí mitochondriální funkce, což může vysvětlovat, proč rychlé odstranění provinilého metforminu pomocí CVVHDF může účinně léčit extrémně vysoké hladiny laktátu.
.