Monster’s Ball, debutový film společnosti Lee Daniels Entertainment, zaznamenal úspěch u kritiky i v pokladnách kin. Halle Berry získala Oscara za nejlepší ženský herecký výkon; film byl rovněž nominován na nejlepší původní scénář. Daniels v roce 2019 v emotivním rozhovoru pro MSNBC uvedl, že se nezúčastnil předávání Oscarů, když film vyhrál, což zdůvodnil svými problémy se závislostí a bojem o to, zda si účast „zaslouží“.
Jeho produkce The Woodsman z roku 2004 s Kevinem Baconem, Kyrou Sedgwick a Mos Defem v hlavních rolích měla premiéru na filmovém festivalu Sundance. Poté získal tři nominace na Independent Spirit Awards 2005, Cenu CICAE Arthouse na festivalu v Cannes, Cenu poroty na Mezinárodním filmovém festivalu v Deauville a ocenění „Special Mention for Excellence in Filmmaking“ od National Board of Review. Bývalý prezident Bill Clinton přesvědčil Danielse, aby natočil veřejná oznámení, která mají povzbudit mladé barevné lidi k účasti ve volbách. Kampaň byla zahájena v březnu 2004 a účinkovali v ní držitelé Grammy LL Cool J a Alicia Keys.
Jeho první režijní počin, film Shadowboxer z roku 2006, debutoval na Mezinárodním filmovém festivalu v Torontu. Hráli v něm Helen Mirren, Cuba Gooding Jr, Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt a Macy Gray. Na filmovém festivalu v San Sebastianu byl nominován na cenu pro nejlepšího nového režiséra.
Jeho film Tennessee z roku 2008 napsal Russell Schaumberg a režíroval Aaron Woodley (Oči nosorožce); film vypráví o dvou bratrech, které hrají Adam Rothenberg a Ethan Peck, kteří cestují z Nového Mexika do Tennessee, aby tam hledali svého odcizeného otce. Cestou potkávají Krystal (Mariah Carey), začínající zpěvačku, která utíká před svým panovačným manželem (Lance Reddick), aby se k nim na jejich cestě připojila.
Jeho film Precious z roku 2009 vypráví příběh obézní, negramotné, šestnáctileté dívky (Gabourey Sidibe), která žije v Harlemu v nájemním domě z 8. oddělení. Její otec Carl ji dvakrát oplodnil a její nezaměstnaná matka Mary (Mo’Nique) ji dlouhodobě fyzicky, sexuálně a citově zneužívá. Carey se objevila v roli sociální pracovnice. Film byl promítán na filmovém festivalu Sundance v roce 2009 a následně získal široký ohlas. Mo’Nique získala Oscara za nejlepší herečku ve vedlejší roli, Daniels byl nominován na Oscara za nejlepší režii a film získal nominaci na nejlepší film. Film byl finančně úspěšný a celosvětově vydělal 63 milionů dolarů při rozpočtu 10 milionů dolarů.
V roce 2010 Grace Hightower De Niro, která se ve filmu Precious objevila, předala Danielsovi cenu Pratt Institute’s Creative Spirit Award.
Daniels natočil film The Paperboy (2012) podle románu Peta Dextera z roku 1995, který napsal původní scénář, který Daniels dále rozpracoval; ve filmu si zahráli Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack a Nicole Kidman. Film soutěžil o Zlatou palmu na festivalu v Cannes 2012.
Režíroval historické fiktivní drama Komorník (2013), v němž si zahráli Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman a Oprah Winfrey. Komorník získal pozitivní recenze kritiků a ve Spojených státech vydělal přes 100 milionů dolarů při rozpočtu 30 milionů dolarů.
Empire, televizní seriál vytvořený Danielsem, měl premiéru 7. ledna 2015. Daniels režíroval první epizodu a napsal ji společně se scenáristou filmu Komorník Dannym Strongem. V seriálu hrají Terrence Howard a Taraji P. Hensonová a pojednává o rodinném hudebním impériu.
V roce 2015 byl Daniels uveden jako jeden z devíti uchazečů o titul The Advocate’s Person of the Year.
V červnu 2016 vydala organizace Human Rights Campaign video k uctění památky obětí střelby v nočním klubu v Orlandu; ve videu Daniels a další vyprávěli příběhy lidí, kteří tam byli zabiti.
Dne 2. prosince 2016 obdržel Daniels hvězdu na hollywoodském chodníku slávy za svůj přínos televiznímu průmyslu.
Dne 8. února 2018 vzdala amfAR (Nadace pro výzkum AIDS) Danielsovi hold na svém 20. výročním amfAR Gala v New Yorku v Cipriani Wall Street. Oceněná herečka, zpěvačka a skladatelka Queen Latifah mu předala cenu amfAR za odvahu a popsala jeho dosavadní práci s pacienty s HIV/AIDS. Sdělila také, že jako nadaná tvůrčí síla vytváří „neomylně lidské“ postavy, které se „často snaží povznést nad těžké okolnosti“. Ve své děkovné řeči hovořil o generaci ztracené kvůli AIDS a uvedl, že mu tato krize vzala nejméně 40 osobních přátel. V boji proti AIDS je podle něj důležité „vystoupit, když na tom záleží“
.