Les Paul měl tak ohromující vliv na to, jak dnes zní americká populární hudba, že mnozí mají tendenci přehlížet jeho významný vliv na jazzový svět. Než se jeho pozornost odklonila k nahrávání mnohovrstevnatých hitů pro popový trh, proslavil se jako brilantní jazzový kytarista, jehož působení v rozhlasových pořadech od pobřeží k pobřeží zaručovalo široké publikum vnímavých mladých hudebníků. Paul, zpočátku silně ovlivněný Django Reinhardtem, si nakonec vytvořil vlastní, překvapivě plynulý a tvrdý styl, který se vyznačoval extrémně rychlými běhy, třepetavými a opakovanými jednotlivými tóny a úsečnou rytmickou podporou, v níž se mísily country & westernové licky a vtipné efekty pro potěchu publika. Není pochyb o tom, že jeho dechberoucí styl vyvolával u kritiků nelibost, ale společenskému a upovídanému Paulovi to bylo celkem jedno; chtěl svému publiku ukázat, jak se má bavit.

Ačkoli Paul neuměl číst noty, měl skvělý sluch a vrozený smysl pro strukturu, kompletní aranžmá vymýšlel výhradně v hlavě, než je skladbu po skladbě zaznamenal na disk nebo kazetu. Dokonce i v mnoha jeho popových hitech pro Capitol z přelomu 40. a 50. let je v rychlých sólových linkách a bluesových tónech vždy slyšet jazzové cítění – a nikdo neuměl uzavřít desku tak elegantně jako Les. A samozřejmě, jeho rané používání elektrické kytary a průkopnické experimenty s vícestopým nahráváním, konstrukcí kytary s pevným tělem a elektronickými efektovými zařízeními se dostaly k bezpočtu jazzových hudebníků. Mezi jazzmany, kteří přiznávají jeho vliv, patří George Benson, Al DiMeola, Stanley Jordan (jehož zvuk při poklepávání na krk velmi připomíná Paulovy nahrávky), Pat Martino a Bucky Pizzarelli.

Paulův zájem o hudbu začal, když v osmi letech vzal do ruky harmoniku, k čemuž ho inspiroval kopáč příkopů z Waukeshy. Jediné Paulovo formální vzdělání spočívalo v několika neúspěšných lekcích hry na klavír v dětství – a přestože se později opět věnoval hře na klavír profesionálně, setkání s několika deskami Arta Tatuma tomu učinilo přítrž. Po zkušenostech s banjem začal Paul hrát na kytaru pod vlivem Nicka Lucase, Eddieho Langa a regionálních hráčů jako Pie Plant Pete a Sunny Joe Wolverton, který dal Lesovi umělecké jméno Rhubarb Red. V sedmnácti letech hrál Les se skupinou Rube Tronson’s Cowboys a poté opustil střední školu, aby se připojil k Wolvertonově rozhlasové kapele v St Louis na stanici KMOX. V roce 1934 už byl v Chicagu a zanedlouho se stal dvojjediným rozhlasovým hercem, vystupoval jako Rhubarb Red a hrál jazz jako Les Paul, často s kvartetem imitujícím Django Reinhardta. Jeho první nahrávky z roku 1936 vyšly na značce Montgomery Ward jako Rhubarb Red a na značce Decca jako doprovod bluesového křiklouna Georgie Whitea na akustickou kytaru. Paul byl nespokojen s elektrickými kytarami, které byly v polovině 30. let v oběhu, a s pomocí technicky zaměřených přátel začal experimentovat s vlastními návrhy.

V roce 1937 Paul založil trio a v následujícím roce se přestěhoval do New Yorku a získal místo v kapele Fred Waring’s Pennsylvanians, která ho díky svému vysílání zviditelnila po celé zemi. Tato práce skončila v roce 1941 krátce poté, co byl při nehodě během jam session ve sklepě v Queensu téměř zasažen elektrickým proudem. Po dlouhé rekonvalescenci a dalších rozhlasových zakázkách se Paul v roce 1943 přestěhoval do Hollywoodu, kde založil nové trio, které natočilo několik V-Disků a transkripcí pro MacGregor (některé jsou k dispozici na Laserlight). Na poslední chvíli nahradil Oscara Moora a 2. července 1944 hrál na zahajovacím koncertu Jazz at the Philharmonic v Los Angeles; jeho vtipná sekvence honičky s Natem Colem v písni „Blues“ a práce s vozovým parkem na jiných místech (nyní na albu Jazz at the Philharmonic: The First Concert vydaném společností Verve) jsou nesmazatelnou připomínkou jeho jazzového mistrovství. Ještě téhož roku se Paul spojil s Bingem Crosbym, který trio uváděl ve svém rozhlasovém pořadu, sponzoroval Lesovy nahrávací pokusy a nahrál s ním šest stran včetně hitu „It’s Been a Long, Long Time“ z roku 1945. Sám Paul se svým triem natočil v letech 1944-1947 několik nahrávek pro společnost Decca, včetně jazzových, country a havajských stran, a doprovázel zpěváky jako Dick Haymes, Helen Forrest a Andrews Sisters.

Mezitím v roce 1947, po experimentování ve svém garážovém studiu a vyřazení asi 500 zkušebních disků, přišel Paul s bláznivou verzí písně „Lover“ pro osm elektrických kytar, na které hrál sám se závratnými vícerychlostními efekty. Přemluvil Capitol Records, aby tento futuristický disk vydali, a ten se stal hitem následujícího roku. Bohužel těžká automobilová nehoda v Oklahomě v lednu 1948 vyřadila Lesa na rok a půl opět z provozu; jako alternativa k amputaci mu musela být pravá ruka nastavena do trvalého pravého úhlu vhodného pro hru na kytaru. Po uzdravení se spojil se svou budoucí druhou ženou, mladou country zpěvačkou a kytaristkou Colleen Summersovou, kterou přejmenoval na Mary Fordovou, a natočil pro Capitol dlouhou řadu velkolepých mnohovrstevnatých popových desek, na nichž z jazzových standardů jako „How High the Moon“ a „Tiger Rag“ vytvořil hitparády. Hity náhle došly v roce 1955 a ani působení Mitche Millera u Columbie v letech 1958-1963 nedokázalo tuto sérii znovu nastartovat. Po hořkém rozvodu s Fordem v roce 1964, koncertě v Tokiu v následujícím roce a LP desce převážně předělávek pro Londýn v roce 1967 odešel Paul do částečného hudebního důchodu.

Kromě dvojice úžasně uvolněných country/jazzových alb s Chetem Atkinsem pro RCA v letech 1976 a 1978 a plamenného duetu s DiMeolou „Spanish Eyes“ z posledně jmenovaného CD Splendido Hotel z roku 1980 se Paul na nahrávací scéně dlouho neobjevoval (některé údajné sessions pro Epic v 90. letech se neuskutečnily). Čtyřcédéčková retrospektiva The Legend & the Legacy z roku 1991 však obsahovala celý disk s 34 nevydanými skladbami, včetně dechberoucí elektrifikované pocty Benny Goodman Sextetu „Cookin'“. Ještě významnější je, že Paul v roce 1984 zahájil pravidelnou sérii pondělních večerních vystoupení v newyorském klubu Fat Tuesday’s (od roku 1996 Les držel kurt v klubu Iridium naproti Lincolnovu centru), která navštěvovaly hostující celebrity a fanoušci, pro něž se v 80. letech stal ikonou.

V roce 2005 vyšlo album American Made World Played by Les Paul & Friends. Na rozdíl od většiny alb se „slavnými“ přáteli obsahovalo výjimečnou hudbu. Seznam přispěvatelů byl impozantní: Keith Richards, Buddy Guy, Eric Clapton, Richie Sambora, Jeff Beck a dokonce i samplovaný Sam Cooke. Jedním z vrcholů byl duet se Stevem Millerem (kterého Les Paul v roce 1950 hlídal) v písni „Fly Like an Eagle“. Ačkoli artritida zpomalila Paulovo hraní v pozdějších letech, pokračoval v koncertování, přičemž jeho repertoár se od 30. a 40. let prakticky nezměnil, prakticky až do své smrti v důsledku komplikací způsobených zápalem plic v roce 2009 ve věku 94 let. Na každém koncertě se od čaroděje z Waukeshy člověk mohl stále hodně naučit. Paul byl neobyčejně nadaný a prozíravý kytarista, jeho přínos populární hudbě se musí nevyhnutelně soustředit na jeho průkopnickou práci na multitrackingu a na vytvoření kytary s pevným tělem. Bylo by však smutné, kdyby jeho úsilí v těchto směrech zcela zakrylo jeho značné interpretační schopnosti.