V ustáleném stavu jsou v důsledku pomalého obratu histologicky intaktního epitelu dýchacích cest BC relativně klidné. V reakci na poškození se však BC dýchacích cest aktivují a získávají soubor fenotypů souvisejících s poškozením, které jsou nezbytné pro rychlou restituci a následnou regeneraci normálně diferencované epiteliální bariéry. Tento proces zahrnuje změny v organizaci cytoskeletu, takže kromě keratinu (KRT)5 konstitutivně exprimovaného těmito buňkami získávají BCs vimentin asociovaný s mezenchymálními buňkami, různé matrixové metaloproteinázy nezbytné pro migraci nad denudovanou bazální membránou a KRT6, KRT13 a KRT14 asociované se skvamózními buňkami, které jsou nezbytné pro vytvoření provizorní bariéry. Pro úplnou opravu je však nutná funkce kmenových/progenitorových buněk BC dýchacích cest, která zahrnuje sebeobnovu a expanzi „časných progenitorů“ odvozených z BC, známých také jako intermediární buňky, které se pod kontrolou specifických signálů odvozených z niky, včetně signálů souvisejících s Notchovou dráhou, diferencují v řasinkové a sekreční buňky .

Jak zůstávají dýchací cesty chráněny před patogeny během poranění, když jsou diferencované buňky normálně zajišťující obrannou funkci hostitele poškozeny a BC, které jsou mnohem méně „zkušené“ ve zprostředkování interakcí mezi hostitelem a patogenem, se stávají přímo vystaveny vnějšímu prostředí plnému mikrobů? Odpověď na tuto otázku přinesla nedávná studie Amatngalima et al. , v níž autoři prokázali, že BC dýchacích cest mohou kromě své známé role kmenových/progenitorových buněk sloužit jako jedinečný zdroj obranných faktorů hostitele. V této studii lidské BC dýchacích cest, ale nikoli diferencovaný epitel dýchacích cest, reagovaly na stimulaci Haemophilus influenzae, běžným respiračním patogenem, zvýšenou regulací RNázy 7 , antimikrobiálního proteinu původně purifikovaného z kožních keratinocytů. Kromě toho byla v BC dýchacích cest zvýšena regulace řady dalších mediátorů vrozené imunity, včetně antimikrobiálního peptidu lidského β-defensinu (hBD)-2, lipokalinu 2, prozánětlivých cytokinů interleukinu (IL)-6 a IL-8 a chemokinu CCL20 . Ačkoli úloha epiteliálních buněk při zprostředkování vrozených imunitních reakcí je dobře známá , pozorování, že epiteliální kmenové buňky mohou kromě své úlohy při údržbě a opravě tkání přispívat k vrozené imunitní obraně, je nové a má důležité důsledky pro lepší pochopení interakcí mezi hostitelem a mikroby i pro regeneraci epitelu.

Řada dřívějších studií popsala BC dýchacích cest jako cíl respiračních patogenů. Oportunní patogen Pseudomonas aeruginosa, který způsobuje závažné respirační infekce u pacientů s cystickou fibrózou a jinými plicními chorobami, se silně váže na BC exprimující KRT13 v reparačním epitelu dýchacích cest . Tato vazba je zprostředkována integrinem α5β1, který je u BC dýchacích cest migrujících do oblasti poranění regulován . Jakmile je bariéra těsného spojení narušena, může se k BCs dostat řada virů, včetně rhinoviru, který se váže na mezibuněčnou adhezní molekulu (ICAM)-1 na proliferujících BCs exprimujících KRT14 . Je zajímavé, že infekce BCs rhinovirem zvyšuje expresi nervového růstového faktoru a jeho receptoru, markeru kmenových buněk BC dýchacích cest , což je potenciálně relevantní pro regulaci přežívání BC a další podporu vstupu viru . Po poškození epitelu dýchacích cest mohou být BC dýchacích cest infikovány respiračním syncytiálním virem, který vychýlí osud BC směrem k buněčné linii produkující hlen a inhibuje diferenciaci v řasinkové buňky , čímž vzniká hyperplazie hlenu běžně pozorovaná u lidských plicních onemocnění, včetně astmatu a chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Amatngalim et al. zpochybnili tento tradiční pohled na BC dýchacích cest jako na pouhý cíl patogenů, které využívají k usnadnění mikrobiální patogeneze a infekčního poškození tkání, a poskytli důkazy, že BC dýchacích cest mohou vnímat přítomnost patogenů a reagovat na ně produkcí antimikrobiálních faktorů a cytokinů, které aktivují různé aspekty imunitní odpovědi, což naznačuje, že BC se mohou účastnit interakcí mezi hostitelem a mikroby jako vrozené imunitní buňky.

Schopnost buňky rozpoznávat „nesamostatné“ prostřednictvím receptorů, které vnímají spíše společné mikrobiální vzory než specifické antigeny, což je klíčový rys vrozené imunity , může mít zcela jedinečný význam, pokud je tato buňka tkáňovou kmenovou buňkou. Mohlo by se jednat o strategii, která umožňuje kmenovým buňkám vykonávat více úkolů během procesu obnovy, takže jediná událost, tj. vycítění mikrobiálního nebezpečí, by umožnila, aby dvě ochranné reakce, regenerace tkáně a antimikrobiální obrana, probíhaly současně v podmínkách, kdy jsou obě reakce stejně důležité. Ačkoli Amatngalim et al. nehodnotili vliv aktivace vrozené imunity BC dýchacích cest na jejich schopnost zabíjet bakterie nebo zprostředkovávat reparaci tkání, je známo, že rozpoznávání mikrobiálních vzorů epiteliálními buňkami dýchacích cest prostřednictvím receptorů podobných Toll (TLR) může stimulovat proliferaci a reparaci tkání . V souladu s tímto konceptem stimulace střevních kmenových buněk Lgr5 bakteriálním peptidoglykanem, běžným bakteriálním motivem rozpoznávaným cytosolickým senzorem vrozené imunity Nod2, chrání tuto populaci kmenových buněk před smrtí zprostředkovanou oxidačním stresem a potencuje regeneraci epitelu . Nedávno bylo prokázáno, že signalizace TLR2 ve střevních a prsních epiteliálních kmenových buňkách podporuje sebeobnovu a regenerační schopnost těchto buněk .

Dalším zajímavým pozorováním Amatngalima et al. bylo, že přechodné poškození epitelu vyvolané cigaretovým kouřem zvýšilo expresi RNázy 7 v BC dýchacích cest i bez přítomnosti patogenů. Tato reakce byla závislá na signalizaci prostřednictvím receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), který je vysoce exprimován v BC dýchacích cest , a je známo, že zprostředkovává opravu tkání a produkci zánětlivých cytokinů v epitelu dýchacích cest vyvolanou mikrobiálními vzory a cigaretovým kouřem a podporuje patologické programování BC dýchacích cest v reakci na kouření. Zvýšení antimikrobiálního potenciálu BC prostřednictvím aktivace signalizace EGFR tedy může představovat obrannou reakci BC na poškození, která připravuje tuto populaci kmenových/progenitorových buněk na možný mikrobiální útok, běžného „průvodce“ poškození tkání. Podobná strategie byla popsána u lidské epidermis, kde sterilní poškození podporuje expresi antimikrobiálních peptidů, včetně hBD-3, které mohou chránit před běžným kožním patogenem Staphylococcus aureus . Tato odpověď je závislá na EGFR aktivovaném epidermálním růstovým faktorem vázaným na heparin, který se uvolňuje z keratinocytů po poranění kůže . V dalším souladu s úlohou EGFR při zvyšování epiteliální obrany hostitele v reakci na poranění je fakt, že inhibitor EGFR, běžně používaný k léčbě rakoviny plic, výrazně snižuje integritu epidermální bariéry, expresi RNázy 7 a antimikrobiální aktivitu lidských keratinocytů . Nejen mikrobiální vzory a poranění, ale také antimikrobiální peptidy indukované v reakci na tyto podněty podporují obnovu tkání a produkci cytokinů vrozené imunity s využitím mechanismu závislého na EGFR . Vzhledem k tomu, že kromě EGFR exprimují BC dýchacích cest široký soubor ligandů EGFR , je možné, že se tato populace kmenových/progenitorových buněk může současně podílet na obnově tkání a vrozené imunitní odpovědi prostřednictvím aktivace auto/parakrinní signalizace EGFR (obrázek 1).

Nová, vrozená imunitní funkce kmenových buněk BC dýchacích cest může mít význam pro patogenezi onemocnění. Narušení bariéry těsného spojení, které je běžným rysem astmatu a onemocnění dýchacích cest vyvolaných kouřením, často zprostředkované změněnou signalizací EGFR , může zpřístupnit BC dýchacích cest patogenům. Přetrvávající aktivace vrozených imunitních reakcí v BC dýchacích cest tímto mechanismem může přispívat k chronickému zánětu charakteristickému pro tato onemocnění. V dýchacích cestách pacientů s CHOPN jsou běžně pozorovány dlaždicová metaplazie a remodelace podobná epiteliálně-mezenchymálnímu přechodu, které vznikají v BC dýchacích cest v reakci na poškození a jsou spojeny s regulací zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1β, IL-8 a IL-33 . Přehnaná signalizace vrozené imunity v kmenových/progenitorových buňkách může vést ke zvýšené sebeobnově, což může potenciálně vést ke karcinogenezi , což je zvláště důležité u rakoviny plic vyvolané kouřením, u níž jsou BC dýchacích cest považovány za kandidátní buňky původu .

Další pochopení toho, jak BCs přispívají k obraně a opravě hostitele v lidských dýchacích cestách a jak jsou tyto dva procesy koordinovány, poskytne důležité poznatky o mechanismech lidských plicních onemocnění a určí cíle pro nové terapeutické přístupy k obnovení normální epiteliální bariéry dýchacích cest u těchto onemocnění prostřednictvím normalizace funkcí kmenových buněk i vrozené imunity BCs v dýchacích cestách.