Úvod
Papulopustulózní růžovka (PPR) je chronické zánětlivé onemocnění charakterizované erytémem obličeje s papulami a/nebo pustulami lokalizovanými přednostně na obličeji.
Tradičně se léčí perorálními tetracykliny (především doxycyklinem) a lokálními antibiotiky, jako je metronidazol.1 V posledních letech je k dispozici stále více léčebných postupů, včetně perorálního izotretinoinu2 a antiparazitárních léků, jako je ivermektin, které lze podávat lokálně3 nebo perorálně.4 V klinické praxi však existuje nezanedbatelný počet náročných případů, které na tuto konvenční léčbu nereagují. Azitromycin, makrolidové antibiotikum, se ukázal jako bezpečná a účinná léčba PPR.5 Navrhli jsme studii s cílem zhodnotit použití azitromycinu k léčbě PPR, která nereagovala na konvenční léčbu v naší nemocnici.6
Materiál a metodyDesign
V období od března 2016 do září 2017 jsme provedli prospektivní pilotní studii u 16 pacientů s PPR.
Kritéria pro zařazení a vyloučení
Zařadili jsme pacienty s PPR, kteří dostávali konvenční léčbu doxycyklinem 100 mg v tabletách každých 24 hodin a metronidazolem 0.75 % lokálním gelem každých 24 hodin po dobu 84 dnů a u kterých 1) došlo v důsledku této léčby ke klinickému zhoršení (zvýšení počtu zánětlivých lézí) nebo 2) došlo k časné recidivě (návrat lézí do 8 týdnů od ukončení léčby) navzdory snížení počtu lézí během léčby.
Vyloučeni byli pacienti se známým onemocněním srdce v anamnéze.
Všichni pacienti byli podrobně informováni o perorální léčbě azitromycinem a alternativní léčbě a o podmínkách studie. Ve všech případech byl získán písemný souhlas. PPR byla klasifikována podle 4 stupňů progresivní klinické závažnosti7 (tabulka 1)
Klinická stadia papulopustulózní růžovkyaa
| Klinické stadium | Klinické příznaky |
|---|---|
| I | Obličejový erytém s absencí papul a pustul |
| II | Obličejový erytém s 1-12 st. papulkami a/nebo pustulkami |
| III | Obličejový erytém s > 20 papulkami a/nebo pustulkami |
| IV | Obličejový erytém s papulami a/nebo pustulami a přetrvávajícím solidním edémem (Morbihanova nemoc) |
Převzato z Fernandez-Obregona.7
Pacientům byly podávány tablety azithromycinu 500 mg po dobu 12 týdnů podle léčebného schématu navrženého Bakarem a kol.8.: 500 mg/d po dobu 3 po sobě jdoucích dnů v týdnu po dobu jednoho měsíce, následně 250 mg/d (polovina tablety 500 mg) po dobu 3 po sobě jdoucích dnů v týdnu po dobu dalšího měsíce, poté 500 mg jednou týdně po dobu dalšího měsíce (celková doba léčby: 12 týdnů).
Pacienti měli naplánovány 2 hlavní návštěvy ke kontrole krátkodobé účinnosti perorálního azithromycinu a sérii následných návštěv ke kontrole dlouhodobé účinnosti. Při základní návštěvě (návštěva 1), jakmile pacienti udělili informovaný souhlas s účastí ve studii, byla zhodnocena závažnost jejich PPR a byla jim zahájena stanovená 12týdenní léčba perorálním azithromycinem. Druhá návštěva se uskutečnila 8 týdnů po ukončení léčby. Při této návštěvě byla klinická odpověď hodnocena na tříbodové stupnici7 podle zlepšení oproti výchozímu stavu (tabulka 2). Zaznamenávaly se také nežádoucí účinky a to, jak pacienti hodnotili své zlepšení (mírné, střední nebo výrazné). Tabulka 3 shrnuje demografické údaje pacientů a jejich odpověď na konvenční léčbu a perorální azitromycin. Následné návštěvy za účelem vyhodnocení dlouhodobé účinnosti azithromycinu se konaly každých 12 týdnů. Výsledky hodnocení (recidiva zánětlivých lézí, počet týdnů bez zánětlivých lézí a odpověď na opětovné nasazení perorálního azitromycinu u pacientů, u kterých došlo k recidivě) jsou shrnuty v tabulce 4.
Úrovně klinické odpovědi na léčbu perorálním azitromycinem u pacientů s papulopustulózní růžovkouaa
| Úroveň klinické odpovědi | Klinické příznaky |
|---|---|
| + | Snížení erytému obličeje bez změn v počtu papul a/nebo pustul |
| ++ | Významné snížení erytému obličeje a významné snížení počtu papul a/nebo pustul |
| +++ | Slabý nebo žádný zbytkový obličejový erytém s úplným vymizením papul a pustul |
Převzato z Fernandez-Obregona.7
Demografické charakteristiky, odpověď na konvenční léčbu a změny v klinickém stadiu u pacientů s papulopustulózní růžovkou léčených perorálním azitromycinem.
| Pacient | Pohlaví | Věk, y | Odpověď na konvenční léčbu | Klinické stadium v týdnu 0 | Klinická odpověď 8 týdnů po ukončení perorální léčby azitromycinem | Nežádoucí účinky Účinky azithromycinu | Celkové zlepšení podle pacienta | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Žena | 47 | Včasná recidiva | II | +++ | Ne | Označeno | |
| 2 | Žena | 54 | Klinické zhoršení | III | +++ | Ne | Označeno | |
| 3 | Žena | 50 | Klinické zhoršení | III | +++ | Epigastralgie | Marking | |
| 4 | Žena | 45 | Klinické zhoršení | II | +++ | Ne | Označeno | |
| 5 | Muž | 47 | Včasná recidiva | III | +++ | Ne | Označeno | No |
| 6 | Žena | 43 | Raná recidiva | II | +++ | Ne | Označeno | |
| 7 | Muž | 37 | Včasná recidiva | II | +++ | Ne | Označeno | |
| 8 | Muž | 52 | Včasná recidiva | II | +++ | Ne | Označeno | |
| 9 | Žena | 25 | Včasná recidiva | II | ++ | Průjem | Středně těžký | |
| 10 | Muž | 82 | Včasná recidiva | III | ++ | Ne | Středně těžká | |
| 11 | Muž | 43 | Raná recidiva | II | +++ | Ne | Označeno | |
| 12 | Žena | 66 | Klinické zhoršení | III | +++ | Ne | Označeno | Označeno |
| 13 | Žena | 37 | Klinické zhoršení | III | +++ | Ne | Označeno | |
| 14 | Muž | 39 | Včasná recidiva | II | +++ | Ne | Označeno | |
| 15 | Žena | 44 | Včasná recidiva | II | +++ | Ne | Označeno | |
| 16 | Muž | 44 | Klinický. zhoršení | IV | +++ | No | Označeno |
Dlouhodobé klinické výsledky u pacientů s papulopustulózní růžovkou po léčbě perorálním azitromycinem.
| Pacient | Recurrence of Inflammatory Lesions | No. Týdnů bez zánětlivých lézí | Odpověď na opětovné zavedení perorálního azitromycinu |
|---|---|---|---|
| 1 | Ne | 95 | – |
| 2 | Ne | 68 | – |
| 3 | Ne | 40 | – |
| 4 | Ano | 32 | Ano |
| 5 | Ano | 27 | Ano |
| 6 | Ne | 28 | – |
| 7 | Ne | 36 | – |
| 8 | Ne | 20 | – |
| 9 | No | 20 | – |
| 10 | No | 32 | – |
| 12 | No | 17 | – |
| 13 | No | 16 | – |
| 14 | No | 28 | – |
| 15 | No | 24 | – |
| 16 | Ne | 16 | – |
Výsledky
Šestnáct pacientů (9 žen a 7 mužů) s průměrným věkem 47 let (rozmezí, 25-82 let). Konvenční léčba PPR vedla v 6 případech ke klinickému zhoršení (obr. 1A a obr. 2A). U zbývajících 10 pacientů došlo k počátečnímu zlepšení, ale léze se vrátily do 8 týdnů od ukončení léčby.
A, Zvýšení počtu papul a pustul během konvenční léčby. B, Vzhled 8 týdnů po ukončení léčby perorálním azitromycinem.
A, Klinické zhoršení po léčbě perorálním doxycyklinem. B, Úplné vymizení zánětlivých lézí, pouze s reziduálním erytémem, po léčbě perorálním azitromycinem.
Jednotlivé úrovně klinické odpovědi po 8 týdnech jsou uvedeny v tabulce 3. U všech 16 pacientů došlo po léčbě perorálním azitromycinem ke zlepšení. Při vstupní návštěvě mělo 9 pacientů onemocnění ve stadiu II, 6 pacientů ve stadiu III (obr. 1A a 2A) a 1 pacient měl onemocnění ve stadiu IV. Při druhé návštěvě, 8 týdnů po ukončení léčby, vykazovalo 14 pacientů (87,5 %) slabý nebo žádný reziduální erytém a úplné vymizení papul a/nebo pustul (+++) (obr. 1B a 2B). U dalších 2 pacientů došlo k výraznému zmírnění erytému v obličeji a významnému snížení počtu papul a/nebo pustul (++).
Žádný z pacientů nepopsal své zlepšení jako mírné. Čtrnáct pacientů (87,5 %) se domnívalo, že u nich došlo k výraznému zlepšení, zatímco 2 (12,5 %) se domnívali, že u nich došlo k mírnému zlepšení.
U 14 pacientů (87,5 %) nebyly při kontrolní návštěvě 8 týdnů po ukončení léčby pozorovány žádné nové zánětlivé léze (papuly nebo pustuly). Opětovné nasazení perorálního azithromycinu u 2 pacientů, u kterých došlo k recidivě, vyřešilo léze v obou případech (tabulka 4).
Dva pacienti (12,5 %) hlásili nežádoucí gastrointestinální účinky, které však nevedly k přerušení léčby.
Diskuse
Azithromycin je makrolidové antibiotikum, které se používá od 80. let 20. století. Jedná se o široce používané antibiotikum, které se obvykle používá k léčbě řady infekcí, včetně bronchitidy, pneumonie, otitidy a sexuálně přenosných infekcí.
Demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori11 a přemnožení střevních bakterií se podílejí na etiologii a patogenezi růžovky.12 Stres z prostředí může také vést k nadprodukci reaktivních forem kyslíku, což aktivuje zánětlivou kaskádu.13,14 Zdá se, že azitromycin má kromě antibiotických vlastností také protizánětlivé účinky,15 protože blokuje tvorbu reaktivních forem kyslíku, což vysvětluje jeho užitečnost při léčbě PPR.16,17
Ačkoli doporučení používat azitromycin při léčbě PPR je založeno na důkazech úrovně B ve srovnání s doxycyklinem úrovně A,1,18 azitromycin se v tomto případě ukázal být stejně účinný jako doxycyklin,5 a jako takový může být užitečnou volbou pro pacienty, u kterých se vyskytují nežádoucí účinky nebo kteří nereagují na konvenční léčbu.19 Je také důležité poznamenat, že existuje značný počet pacientů, u kterých dojde během konvenční léčby ke zhoršení klinického stavu,6 pravděpodobně v důsledku získané rezistence na tetracykliny.20 Všichni pacienti v naší studii byli před léčbou azitromycinem léčeni konvenčně; u 37,5 % došlo během léčby ke zhoršení PPR, zatímco u zbývajících 62,5 % došlo k časné recidivě (objevení se nových zánětlivých lézí během 8 týdnů po ukončení léčby). Azitromycin se v ojedinělých kazuistikách6,21,22 a sériích ukázal jako velmi účinná léčba PPR.7,8,23,24 V našem souboru mělo 8 týdnů po ukončení léčby azitromycinem 87,5 % pacientů pouze slabý nebo žádný erytém v obličeji a jejich papuly a pustuly zcela vymizely. U zbývajících 12,5 % došlo k výraznému snížení zarudnutí obličeje a významnému snížení počtu papul a/nebo pustul. Náš soubor zahrnoval 44letého muže, který měl po dobu 10 let přetrvávající solidní edém obličeje (Morbihanova choroba), který byl léčen perorálním doxycyklinem25 , perorálním izotretinoinem26 a perorálním ivermektinem.4 Ostatní anamnéza byla bez pozoruhodností. Jeho projevy se zhoršily při všech 3 léčbách, ale užívání perorálního azitromycinu vedlo k úplnému vymizení otoku obočí a zánětlivých lézí. Pouze u 2 pacientů (12,5 %) došlo při dlouhodobém sledování k recidivě zánětlivých lézí (papul a/nebo pustul) a oba reagovali na opětovné nasazení perorálního azitromycinu.
Je důležité připomenout, že tetracykliny jsou kontraindikovány u těhotných žen. Azitromycin je podle amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv těhotenským lékem kategorie B a u těhotných žen s PPR dosáhl uspokojivých klinických výsledků bez nežádoucích účinků.27
Azitromycin nabízí farmakokinetické výhody oproti konvenční léčbě při léčbě růžovky, včetně rychlého vychytávání buňkami a trvalých tkáňových koncentrací.28 Tyto výhody snižují frekvenci podávání a jako takové zvyšují šanci na dodržování léčby.6 Azitromycin má také nižší výskyt nežádoucích účinků než tetracykliny,29 ačkoli nízká dávka doxycyklinu (40 mg/24 h) má kromě menšího počtu nežádoucích účinků podobnou účinnost jako standardní dávka doxycyklinu (100 mg/24 h).18 Je důležité být obeznámen s proarytmogenním potenciálem azitromycinu, protože lék byl spojován s prodloužením QT intervalu. V 1 studii bylo použití azithromycinu k léčbě jiných infekcí než PPR po dobu 5 po sobě jdoucích dnů u pacientů s vysokým výchozím kardiovaskulárním rizikem spojeno s malým nárůstem kardiovaskulárních úmrtí.30 Ve srovnání s amoxicilinem se odhaduje, že léčba azithromycinem po dobu 5 dnů způsobí 47 dodatečných kardiovaskulárních úmrtí na každý milion léčebných cyklů; odpovídající číslo u pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění bylo 245.30 Nedávná metaanalýza observačních studií nezjistila, že by antibiotická léčba azithromycinem po dobu 5 dnů byla spojena se zvýšeným rizikem úmrtí u mladší populace (poměr rizik , 0.95; 95% CI, 0,66-1,09), ačkoli u starší populace bylo zvýšené riziko pozorováno (HR, 1,64; 95% CI, 1,23-2,19).31 Zdá se tedy, že u starších pacientů s PPR nebo u pacientů se známým srdečním onemocněním by bylo vhodné použít jinou léčbu než azitromycin, protože mohou být citlivější na arytmogenní účinky léku. Žádný z pacientů v naší studii neměl známé srdeční onemocnění (tabulka 3). Dva z nich byli starší 65 let a ani u jednoho z nich se nevyskytly nežádoucí kardiovaskulární účinky. Jedinými nežádoucími účinky hlášenými v této skupině byly gastrointestinální obtíže (epigastralgie a průjem u 2 pacientů ). V obou případech byly tyto účinky mírné, spontánně odezněly a nevedly k přerušení léčby.
V oblasti pneumologie existuje řada velmi zajímavých studií analyzujících možnou souvislost mezi dlouhodobou léčbou makrolidy a bakteriální rezistencí, kde byl azitromycin díky svým protizánětlivým, imunomodulačním a antibakteriálním vlastnostem spojen se snížením frekvence exacerbací, snížením objemu sputa a zlepšením funkce plic.32 Ačkoli jsme použili léčebný režim navržený Bakarem a spol.8 (500 mg/d 3 dny v týdnu po dobu jednoho měsíce, následovaný 250 mg/d 3 dny v týdnu po dobu jednoho měsíce a nakonec 500 mg/d jednou týdně po dobu jednoho měsíce (celkem 3 měsíce), byly u pacientů s bronchiektáziemi popsány delší režimy léčby azitromycinem (250 nebo 500 mg/d 3 nebo 7krát týdně po dobu 6-12 měsíců).32 Makrolidově rezistentní komenzální bakterie, které se mohou přenášet v rámci komunity (např, orofaryngeální streptokoky) byly zjištěny u pacientů s bronchiektáziemi. U pacientů léčených azitromycinem po dobu 5 až 12 měsíců byl zjištěn vyšší podíl makrolidově rezistentních Streptococcus pneumoniae, ačkoli se nezdá, že by v těchto případech existovalo riziko domácího přenosu. V neposlední řadě se objevily zprávy o rezistenci na azitromycin u izolovaných kmenů S pneumoniae po 6 měsících léčby. K pochopení zatím nejasného klinického významu zvýšené rezistence bakterií při dlouhodobé léčbě azitromycinem je zapotřebí dalších studií.32
Naše studie má některá omezení, včetně toho, že jsme předem nevypočítali velikost vzorku, nepoužili srovnávací skupinu ani neprovedli mikrobiologické nebo histologické studie zánětlivých lézí.
Závěry
Ačkoli je zapotřebí více randomizovaných kontrolovaných studií ke srovnání perorálního azitromycinu a doxycyklinu, ukázalo se, že azitromycin je účinnou krátkodobou i dlouhodobou léčbou PPR. Navíc má dobrý bezpečnostní profil, a proto může být považován za alternativu pro léčbu refrakterní PPR.
Konflikty zájmů
Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.
Vyjádření autorů