Proč stárneme? Kdy začínáme stárnout? Co je znakem stárnutí? Existuje nějaká hranice toho, jak můžeme zestárnout? Nad těmito otázkami se lidstvo v posledních několika stech letech často zamýšlí. Navzdory nedávným pokrokům v molekulární biologii a genetice se však záhady, které řídí délku lidského života, stále nedaří rozluštit.
K vysvětlení procesu stárnutí bylo navrženo mnoho teorií, ale žádná z nich se nezdá být plně uspokojivá (1). Tradiční teorie stárnutí zastávají názor, že stárnutí není adaptace ani geneticky naprogramované. Moderní biologické teorie stárnutí u lidí se dělí do dvou hlavních kategorií: programované teorie a teorie poškození nebo chyb. Naprogramované teorie předpokládají, že stárnutí se řídí biologickým časovým rozvrhem, možná pokračováním toho, který reguluje růst a vývoj v dětství. Tato regulace by měla záviset na změnách v genové expresi, které ovlivňují systémy odpovědné za údržbu, opravy a obranné reakce. Teorie poškození nebo chyb zdůrazňují jako příčinu stárnutí útoky prostředí na živé organismy, které vyvolávají kumulativní poškození na různých úrovních.
Programovaná teorie má tři podkategorie: 1) Programovaná dlouhověkost. Stárnutí je výsledkem postupného zapínání a vypínání určitých genů, přičemž senescence je definována jako doba, kdy se projeví deficity spojené s věkem. Dr. Davidovic a kol. se zabývají úlohou genetické nestability při stárnutí a dynamikou procesu stárnutí (1). 2) Endokrinní teorie. Biologické hodiny působí prostřednictvím hormonů, které řídí tempo stárnutí. Nejnovější studie potvrzují, že stárnutí je regulováno hormonálně a že klíčovou roli v hormonální regulaci stárnutí hraje evolučně konzervovaná signální dráha inzulín/IGF-1 (IIS). Dr. van Heemst se zabývá možným mechanismem, který je základem IIS a procesu stárnutí(2). 3) Imunologická teorie. Imunitní systém je naprogramován tak, že v průběhu času klesá, což vede ke zvýšené zranitelnosti vůči infekčním onemocněním, a tím i ke stárnutí a smrti. Je dobře zdokumentováno, že účinnost imunitního systému dosahuje vrcholu v pubertě a poté s postupujícím věkem postupně klesá. S přibývajícím věkem například protilátky ztrácejí svou účinnost a tělo může účinně bojovat s méně novými nemocemi, což způsobuje buněčný stres a nakonec i smrt (3). Neregulovaná imunitní odpověď je totiž spojována s kardiovaskulárními chorobami, záněty, Alzheimerovou chorobou (AD) a rakovinou. Ačkoli u všech těchto škodlivých následků nebyly zjištěny přímé příčinné souvislosti, imunitní systém je do nich alespoň nepřímo zapleten (4).
Teorie poškození nebo chyb zahrnují 1) teorii opotřebení. Buňky a tkáně mají životně důležité části, které se opotřebovávají, což vede ke stárnutí. Stejně jako součástky stárnoucího automobilu se i části těla nakonec opakovaným používáním opotřebují, což je a následně i celé tělo zničí. Teorii opotřebení a stárnutí tedy poprvé představil německý biolog Dr. August Weismann v roce 1882, i dnes zní mnoha lidem naprosto rozumně, protože se tak děje s většinou známých věcí kolem nich. 2) Teorie rychlosti života. Čím větší je rychlost bazálního metabolismu kyslíku organismu, tím kratší je jeho délka života (5). Teorie rychlosti žití je sice užitečná, ale pro vysvětlení maximální délky života není zcela dostačující (6). dr. rollo navrhuje modifikovanou verzi Pearlovy teorie rychlosti žití, která klade důraz na tvrdě zadrátovaný antagonismus růstu (TOR) a odolnosti vůči stresu (FOXO) (7). 3) Teorie zkřížených vazeb. Zkříženou teorii stárnutí navrhl Johan Bjorksten v roce 1942 (8). Podle této teorie hromadění zesíťovaných proteinů poškozuje buňky a tkáně a zpomaluje tělesné procesy, což vede ke stárnutí. Nejnovější studie ukazují, že na změnách studovaných proteinů souvisejících s věkem se podílejí reakce zesíťování (9). 4) Teorie volných radikálů. Tato teorie, kterou poprvé představil Dr. Gerschman v roce 1954, ale rozvinul ji Dr. Denham Harman (10, 11), předpokládá, že superoxid a další volné radikály způsobují poškození makromolekulárních složek buňky, čímž vzniká kumulované poškození, které způsobuje, že buňky a nakonec i orgány přestávají fungovat. Makromolekuly, jako jsou nukleové kyseliny, lipidy, cukry a bílkoviny, jsou náchylné k napadení volnými radikály. Nukleové kyseliny mohou získat další bazickou nebo cukernou skupinu; přerušit se jedno- a dvouřetězcovým způsobem v páteři a zkřížit vazby s jinými molekulami. Tělo sice disponuje některými přirozenými antioxidanty ve formě enzymů, které pomáhají omezovat nebezpečné hromadění těchto volných radikálů, bez nichž by se výrazně zvýšila buněčná úmrtnost a následně by se snížila délka života. Tuto teorii podpořily pokusy, při nichž hlodavci krmeni antioxidanty dosáhli vyšší průměrné délky života. V současné době však existují některá experimentální zjištění, která s tímto raným návrhem nesouhlasí. Z přehledu Igora Afanasjeva vyplývá, že signalizace reaktivních forem kyslíku (ROS) je pravděpodobně nejdůležitější enzymovou/génovou cestou odpovědnou za rozvoj buněčné senescence a stárnutí organismu a že signalizace ROS by mohla být považována za další rozvoj volnoradikálové teorie stárnutí (12). 5) Teorie somatického poškození DNA. K poškození DNA dochází v buňkách živých organismů neustále. Většina těchto poškození je sice opravena, ale některá se hromadí, protože DNA polymerázy a další opravné mechanismy nemohou opravovat defekty tak rychle, jak zřejmě vznikají. Existují důkazy o hromadění poškození DNA zejména v nedělících se buňkách savců. S přibývajícím věkem dochází ke genetickým mutacím, které se hromadí a způsobují poškození a špatné fungování buněk. Zejména poškození mitochondriální DNA může vést k mitochondriální dysfunkci. Stárnutí je tedy důsledkem poškození genetické integrity tělesných buněk.
Od 30. let 20. století bylo zjištěno, že omezování kalorií může u laboratorních zvířat prodloužit délku života (13). Bylo provedeno mnoho studií, které se snažily objasnit základní mechanismy. Naše znalosti na genetické a molekulární úrovni však zůstávají až do roku 1990 omezené (14). Nedávno skupina Michaela Ristowa poskytla důkaz, že tento účinek je způsoben zvýšenou tvorbou volných radikálů v mitochondriích, což způsobuje sekundární indukci zvýšené antioxidační obranné kapacity (15). V tomto zvláštním čísle se Dr. Shimokawa a Dr. Trindade zabývají nejnovějšími poznatky o genech nebo molekulách souvisejících s omezováním kalorií na modelech hlodavců, zejména o úloze transkripčních faktorů vidlicového boxu O, AMP-aktivované proteinkinázy a sirtuinů (zejména SIRT1) v účincích omezování kalorií u hlodavců (14).
Některá neurologická onemocnění jsou považována za vysoce riziková s rostoucím věkem, například AD, která je diagnostikována u lidí starších 65 let. Odhalení molekulární podstaty procesů podílejících se na jejich patologii nebo vytvoření a studium modelových systémů stárnutí nám může pomoci lépe pochopit proces stárnutí. V raných stadiích je nejčastěji rozpoznávaným příznakem AD neschopnost získávat nové vzpomínky. Nedávné studie ukazují, že endogenní nervové kmenové buňky v hipokampu dospělého mozku se mohou podílet na funkci paměti (16). Důsledně vzato, funkce nervových kmenových buněk v hipokampu s postupujícím stárnutím klesá (17), ale důvody jsou stále nejasné. Je známo, že udržování telomer se zdá být nezbytné pro dlouhodobé přetrvávání funkce kmenových buněk v orgánech s rozsáhlým buněčným obratem (18). V roce 1961 Dr. Hayflick vyslovil teorii, že schopnost lidských buněk dělit se je omezena na přibližně 50násobek, poté se jednoduše přestanou dělit (Hayflickova limitní teorie stárnutí) (19). Podle telomerové teorie bylo experimentálně prokázáno, že se telomery s každým dalším buněčným dělením zkracují (20). Některé buňky, např. vaječné a spermatické buňky, používají telomerázu k obnově telomer na konci svých chromozomů, čímž zajišťují, že se buňky mohou nadále rozmnožovat a podporovat přežití druhu. Většina dospělých buněk však tuto schopnost nemá. Když telomery dosáhnou kritické délky, buňka se přestane replikovat znatelnou rychlostí, a tak odumře, což nakonec vede k zániku celého organismu. Telomeráza nedokáže zcela zabránit zkracování telomer ani po rozsáhlém dělení kmenových buněk, což představuje domnělý mechanismus včasného omezení replikační historie kmenových buněk a následného postupného zániku při udržování homeostázy orgánů ve stáří (18, 21). Nedávná studie ukazuje, že telomery se s věkem zkracují v neuronálních kmenových buňkách hipokampu a že myši s deficitem telomerázy vykazují sníženou neurogenezi i poruchu neuronální diferenciace a neuritogeneze (22). Souhrnně tato zjištění naznačují souvislost mezi stárnutím mozku, nervovými kmenovými buňkami a neurologickými onemocněními. Dr. Taupin se zabývá souvislostí stárnutí s neurogenezí, když zdůrazňuje úlohu neurogeneze dospělých v patogenezi neurologických onemocnění (23).
Obecně lze říci, že ačkoli bylo navrženo více teorií stárnutí, v současné době neexistuje v této otázce shoda. Mnohé z navrhovaných teorií se navzájem složitě ovlivňují. Pochopením a testováním stávajících a nových teorií stárnutí může být možné podpořit úspěšné stárnutí a také prodloužit délku života lidstva.
.