4. Diskuse

Metotrexát (MTX) je antifolátová cytotoxická látka používaná k léčbě některých typů hematologických nádorů, solidních nádorů a revmatoidní artritidy. HDMTX má mnoho závažných toxických účinků, jako je myelosuprese, jaterní, renální a plicní poruchy (Bleyer, 1977). HDMTX, definovaný jako MTX v dávce >1 g/m2, se ve většině protokolů osteosarkomu podává v kombinaci s doxorubicinem a platinovou látkou (Ferguson a Goorin, 2001).

Přítomnost tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, je důležitou kontraindikací podávání HDMTX. Tekutiny třetího prostoru vedou k prodloužení plazmatického poločasu MTX a následně k prodloužení expozice MTX, což zvyšuje riziko toxicity. K prevenci toxicity se doporučuje drenáž tekutin třetího prostoru před podáním HDMTX (Fox, 1979).

Mnoho lékových interakcí může ohrozit bezpečnost léčby HDMTX buď zpožděním eliminace MTX, nebo zesílením jeho nežádoucích účinků. Jednou z hlavních lékových interakcí je současné užívání TMP-SMX s MTX; jedná se o závažnou interakci, která může být v některých případech fatální. TMP-SMX je synergická fixní kombinace trimethoprimu a sulfametoxazolu v poměru 1:5 (Kielhofner, 1990). Jak sulfametoxazol, tak trimethoprim jsou syntetickými antagonisty folátů. Doporučuje se vyhnout se takové kombinaci nebo přerušit podávání TMP-SMX nejméně 3 dny před zahájením podávání MTX (Al-Quteimat a Al-Badaineh, 2013).

Klinické důkazy naznačují, že současné užívání MTX (především ve vysokých dávkách) s inhibitory protonové pumpy (PPI), jako jsou omeprazol, esomeprazol a pantoprazol, může snížit clearance methotrexátu, což vede ke zvýšení sérových hladin methotrexátu, které následně potencují riziko toxicity MTX. Kombinace MTX s PPI, jako je pantoprazol, se tedy v našem případě nedoporučuje; v případě potřeby by měly být alternativně použity H2-blokátory, jako je ranitidin (Bezabeh et al., 2012).

NSAID mohou snížit renální perfuzi a způsobit zvýšení sérových hladin MTX s potenciálem toxicity (Baxter, 2011). MTX je také silně vázán na bílkoviny a může být vytěsňován NSAID (Kavanaugh a Broide, 2009).

Podle nově publikovaného systematického přehledu se použití NSAID s HDMTX jeví jako bezpečné, pokud je prováděno odpovídající monitorování. Je však třeba se vyhnout použití protizánětlivých dávek aspirinu (Colebatch et al., 2012).

Mnoho kazuistik poukazuje na snížení clearance MTX při současném užívání NSAID. Bylo prokázáno, že ketoprofen, indometacin, salicylát, ibuprofen, naproxen a diklofenak vyvolávají u pacientů léčených MTX různou míru toxicity (El-Sheikh et al., 2007). V tomto případě pacient dostává tramadol, takže je rozumné přerušit podávání aspirinu, aby se předešlo této interakci.

HDMTX může při nevhodném použití způsobit závažnou toxicitu, proto by měla být uplatněna určitá opatření na podporu bezpečného a účinného používání HDMTX. Tato opatření zahrnují následující:

.