V přehledu literatury bylo zjištěno 71 případů extrapyramidových symptomů (EPS) spojených se SSRI (Leo, 1996) (tabulka). Nejčastěji se vyskytovala akatizie, dále dystonie, parkinsonismus a stavy podobné tardivní dyskinezi. Kromě toho bylo zjištěno 16 případů zhoršení parkinsonismu u pacientů s již existující Parkinsonovou chorobou.
Každý přehled kazuistik podléhá přirozeným omezením. Za prvé, některé kazuistiky jsou omezeny nejednoznačnými popisy, které znesnadňují odlišení pohybových poruch od jiných psychiatrických poruch nebo jiných potenciálních vedlejších účinků SSRI. To je nejvíce patrné u kazuistik akatizie připisované užívání SSRI. Někdy je obtížné odlišit akatizii od úzkosti nebo nervozity (Amsterdam et al., 1994; Maany a Dhopesh, 1990). Záměna komorbidní úzkosti za akatizii spojenou s užíváním SSRI může oddálit nebo narušit vhodnou léčbu pacientovy úzkostné poruchy.
Za druhé, pouze v omezeném počtu kazuistik bylo SSRI jediným podávaným prostředkem. Často byly současně podávané léky rovněž schopny vyvolat EPS. Vzhledem k tomu, že se pohybové poruchy objevily zřejmě až po přidání SSRI, je možné, že mohlo dojít k farmakokinetickým interakcím – vedoucím ke zvýšené biologické dostupnosti SSRI, současně podávaného léku nebo obou – a tím ke vzniku dyskineze (Leo, 1996). Například při současném podávání s paroxetinem (Paxil) byly sérové hladiny perfenazinu (Trilafon) významně zvýšeny a doprovázeny zvýšeným výskytem akatizie a parkinsonismu (Ozdemir et al., 1997). Kromě toho léky, které normálně nevyvolávají EPS, mohou v kombinaci se SSRI predisponovat pacienty k dyskinezi (Leo et al., 1995).
Zatřetí, v několika zprávách byla patrná přítomnost již existujícího neurologického onemocnění. Stavy jako úraz hlavy (Coulter a Pillans, 1995) nebo Parkinsonova choroba (Jimenez-Jimenez et al., 1994; Steur, 1993) mohou být příčinou rozvoje nebo vzniku pohybových poruch. Není také jasné, kolik z pacientů uváděných v literatuře mělo nediagnostikované nebo přehlédnuté neurologické onemocnění, které se náhodně projevilo v době expozice SSRI.
Ze čtvrté, zprávy o opětovném vyvolání SSRI jsou vzácné (Coulter a Pillans, 1995; Reccoppa et al., 1990). Navzdory přítomnosti matoucích proměnných by opětovná expozice SSRI prokázala silnější kauzální vztah mezi léčbou SSRI a vznikem pohybových poruch. Tyto faktory omezují možnost vyvozovat pevné závěry o kauzálním vztahu mezi užíváním SSRI a vznikem a/nebo zhoršením pohybových poruch.
Patofyziologie
Jednoduchý schematický model pohybových poruch je uveden na obrázku. Za normálních okolností vznikají dobrovolné pohyby, když kortikospinální dráhy generují impulzy do předních rohových buněk v míše, modulované výstupem bazálních ganglií. Kyselina gama-aminomáselná (GABA) z bazálních ganglií působí inhibičně a zpřesňuje aktivaci kortikospinálních drah. Nedostatek výdeje GABA, např. u Huntingtonovy choroby, je charakterizován hereditárními a mimoběžnými pohyby.
Odtok GABA z bazálních ganglií je zase řízen rovnováhou mezi dvěma neurotransmiterovými systémy, tj. dopaminem (DA) vycházejícím ze substantia nigra a acetylcholinem (ACh). Ty mají protichůdné vlivy na aktivitu, a tedy i na odtok z bazálních ganglií. Narušení rovnováhy mezi ACh a DA mění čistý odtok z bazálních ganglií a způsobuje poruchy pohybu (obrázek). Idiopatický parkinsonismus tedy vzniká v důsledku ztráty buněk v substantia nigra, což snižuje množství inhibičního vstupu DA do bazálních ganglií. ACh, nyní relativně méně protichůdný, stimuluje bazální ganglia, zvyšuje inhibiční výstup do kortikospinálních drah, čímž vzniká bradykineze, rigidita, maskovitý obličej, šouravá chůze a další příznaky charakteristické pro Parkinsonovu chorobu.
(Obrázek) proto také znázorňuje účinek konvenčních vysoce účinných antipsychotik při vzniku dyskineze. Tyto látky, jako je haloperidol (Haldol), vážou DA receptory v bazálních gangliích, čímž brání přístupu k DA vznikajícím v substantia nigra. Výsledným efektem je, podobně jako u Parkinsonovy choroby, neovlivněný excitační vstup z neuronů obsahujících ACh. Léčba proto spočívá v přidání anticholinergní látky, jako je benztropin (Cogentin), která obnovuje rovnováhu mezi DA a ACh a obnovuje normální inhibiční odtok z bazálních ganglií.
Jádra raphe obsahující serotonin (5-HT) rozšiřují difuzní propojení do substantia nigra bohatého na DA (Dray, 1981). Neurofyziologické a elektrostimulační studie prokázaly, že 5-HT uvolňovaný jádry raphe inhibuje striatální neurony, přičemž tento účinek je zvrácen antagonisty 5-HT (Davies a Tongroach, 1978). Je tedy pravděpodobné, že inhibitory neuronálního zpětného vychytávání 5-HT by zvýšením dostupnosti 5-HT mohly vyvolat podobný účinek jako látky blokující DA (obrázek). Ve skutečnosti bylo prokázáno, že vysoké dávky fluoxetinu (Prozac) inhibují syntézu DA v předním mozku, hipokampu a částech bazálních ganglií, konkrétně v caudate-putamen (Baldessarini a Marsh, 1990). Proto lze očekávat, že při užívání SSRI mohou vznikat poruchy pohybu.
Fyziologické procesy, které jsou základem vzniku akatizie, mohou zahrnovat interakci serotonergních a DA drah inervujících mezolimbické systémy. Ačkoli to zde není zobrazeno, předpokládá se, že inhibiční vstup do těchto DA drah vyvolává zjevný a skrytý neklid charakteristický pro akatizii. Mohou se na tom podílet také noradrenergní mechanismy.
Mechanismy, které jsou základem pohybových poruch vyvolaných SSRI, jsou pravděpodobně složitější, než bylo naznačeno výše. Několik kazuistik naznačuje zlepšení parkinsonismu a dystonie po přidání SSRI (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Je možné, že k rozvoji pohybových poruch mohou přispívat i další propojení inervací obsahujících 5-HT s inervacemi GABA a ACh (Fibiger a Lloyd, 1984; Schreiber a Pick, 1995). Tato propojení však dosud nebyla objasněna.
Jak je možné, že SSRI u některých pacientů vyvolávají EPS a další pohybové poruchy, ale u jiných potenciálně zlepšují parkinsonismus a dystonii, zůstává nejasné. Navíc, pokud by mechanismy, které jsou základem pohybových poruch vyvolaných SSRI, byly tak jednoduché, jak je zde znázorněno, očekávalo by se, že pohybové poruchy vyvolané SSRI budou běžné. Ve skutečnosti zůstává výskyt těchto pohybových poruch poměrně nízký.
Kdo je ohrožen?
Je možné, že někteří pacienti jsou k pohybovým poruchám vyvolaným SSRI náchylnější než jiní. Do kategorie vyššího rizika patří a) starší osoby; b) osoby vystavené vysokým dávkám SSRI (v důsledku vysokých dávek nebo změněného metabolismu v důsledku lékových interakcí); c) pacienti se současnou expozicí neuroleptikům a d) pacienti s narušenou nigro-striatální funkcí. Starší pacienti mohou být náchylní ke ztrátě neuronů, což je činí zranitelnými vůči účinkům zvýšeného vstupu 5-HT do nigro-striatálních drah. Kromě toho mohou být vzhledem ke snížené funkci jater zranitelní z důvodu zvýšené úrovně expozice podávaným SSRI. Je zřejmé, že expozice neuroleptikům zvyšuje riziko pohybových poruch a taková expozice může zvýšit zranitelnost pacientů, kterým jsou současně podávána SSRI.
O vlivu pohlaví lze pouze spekulovat. Ačkoli hlášení, v nichž figurují pacientky, u nichž se vyvinula dyskineze v souvislosti s užíváním SSRI, převažují nad těmi, v nichž figurují muži (tabulka), nelze předpokládat, že ženy jsou zranitelnější. Na jedné straně mohou pozorované rozdíly mezi pohlavími pouze odrážet jiný trend, tj. že prevalence deprese je vyšší u žen a že léčbu deprese vyhledává více žen než mužů (Weissman a Klerman, 1977). Ve skutečnosti je možné, že muži jsou k dyskinezi spojené s užíváním SSRI náchylnější než ženy. Mezi pacienty léčenými SSRI v novozélandském programu sledování medikace převažovaly ženy (n=3 539) nad muži (n=1 917) (Coulter a Pillans, 1995). Nicméně podíl mužů, u nichž se vyvinuly pohybové poruchy (n=8, 0,42 %), převyšoval podíl žen (n=7, 0,2 %), u nichž se tak stalo.
Přestože se většina případů pohybových poruch vyvolaných SSRI týkala fluoxetinu, v době mého prvního přehledu fluoxetin převyšoval v prodejích ostatní SSRI a byl k dispozici déle než ostatní. V důsledku toho mohl být počet hlášení zahrnujících fluoxetin jednoduše artefaktem těchto trendů.
Na druhé straně existují rozdíly mezi účinky SSRI na inhibici zpětného vychytávání DA. Například sertralin (Zoloft) vykazuje přímý augmentační účinek na inhibici zpětného vychytávání DA (Koe et al., 1983); inhibiční serotoninergní vstup do dopaminergních systémů by se takovou přímou augmentací zmírnil. Paroxetin a fluoxetin mají nižší účinnost inhibice vychytávání DA in vitro než sertralin (Richelson, 1994). Paroxetin má také anticholinergní vlastnosti in vitro, což může přispívat ke snížení pravděpodobnosti EPS ve srovnání s některými jinými SSRI.
Možnosti léčby, závěr
Nejrozumnějšími léčebnými opatřeními by mohlo být snížení dávky nebo přerušení podávání SSRI, přechod na alternativní antidepresivum a/nebo snížení současně podávaných léků, které mohly vést k lékovým interakcím a potenciaci pohybových poruch po podání SSRI. Další intervence používané ke zmírnění dyskineze spojené s užíváním SSRI jsou shrnuty v tabulce.
Vzhledem k tomu, že expozice pacientů výše uvedeným SSRI se v současnosti odhaduje na více než 85 milionů, jsou pohybové poruchy spojené s užíváním SSRI vzácné. Někteří pacienti mohou být ke vzniku dyskineze po léčbě SSRI náchylnější, např. starší lidé nebo pacienti s neurologickými inzulty. Kliničtí lékaři mohou potřebovat věnovat zvláštní pozornost pacientům léčeným SSRI, kteří vyžadují více léků pro souběžné zdravotní potíže nebo komplikující psychiatrické příznaky. Vzhledem k tomu, že může dojít k farmakokinetickým interakcím, které činí pacienty náchylnými k dyskinezi, měli by být pacienti často vyšetřováni kvůli příznakům vznikající pohybové poruchy.
Amsterdam JD, Hornig-Rohan M, Maislin G (1994), Účinnost alprazolamu při snižování fluoxetinem vyvolané nervozity u pacientů s velkou depresí. J Clin Psychiatry 55(9):394-400.
Baldessarini RJ, Marsh E (1990), Fluoxetin a vedlejší účinky. Arch Gen Psychiatry 47(2):191-192 .
Coulter DM, Pillans PI (1995), Fluoxetine and extrapyramidal side effects. Am J Psychiatry 152(1):122-125 .
Davies J, Tongroach P (1978), Neuropharmacological studies on the nigro-striatal and raphe-striatal system in the rat. Eur J Pharmacol 51(2):91-100.
Dray A (1981), Serotonin in the basal ganglia: Funkce a interakce s jinými nervovými drahami. J Physiol (Paris) 77:393-403.
Durif F, Vidailhet M, Bonnet AM et al. (1995), Levodopou vyvolané dyskineze jsou zlepšeny fluoxetinem. Neurology 45(10):1855-1858.
Fibiger HC, Lloyd KG (1984), Neurobiologické substráty tardivní dyskineze: hypotéza GABA. Trends Neurosci 7:462-464.
Jimenez-Jimenez FJ, Tejeiro J, Martinez-Junquera G et al. (1994), Parkinsonismus zhoršený paroxetinem. Neurology 44(12):2406.
Keppel Hesselink JM (1993), Serotonin, deprese a PD. Neurology 43(8):1624-1625 .
Koe BK, Weissman A, Welch WM, Browne RG (1983), Sertralin, 1S,4S-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftylamin, nový inhibitor vychytávání se selektivitou pro serotonin. J Pharmacol Exp Ther 226(3):686-700.
Leo RJ (1996), Movement disorders associated with the serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 57(10):449-454 .
Leo RJ, Lichter DG, Hershey LA (1995), Parkinsonismus spojený s fluoxetinem a cimetidinem: kazuistika. J Geriatr Psychiatry Neurol 8(4):231-233.
Maany I, Dhopesh V (1990), Akatizie a fluoxetin. J Clin Psychiatry 51(5):210-212 .
Meerwaldt JD (1986), Léčba hypokinetického rigidního syndromu fluvoxamin maleátem. Lancet 1(8487):977-978 .
Ozdemir V, Naranjo CA, Herrmann N et al. (1997), Paroxetin potencuje vedlejší účinky perfenazinu na centrální nervový systém: podíl inhibice cytochromu P4502D6 in vivo. Clin Pharmacol Ther 62(3):334-347.
Reccoppa L, Welch WA, Ware MR (1990), Acute dystonia and fluoxetine. J Clin Psychiatry 51(11):487 .
Richelson E (1994), The pharmacology of antidepressants at the synapse: focus on newer compounds. J Clin Psychiatry 55(suppl A):34-39 .
.