The Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: PAGPROS (Randomised, Double-Blind, Cross-over Study) je dvojitě zaslepená, randomizovaná, dvojitá, zkřížená studie srovnávající PGB s GBP pro léčbu CS (obr. 1). Etické schválení bylo získáno od místní etické komise pro výzkum na lidech a studie byla zaregistrována v australském a novozélandském registru klinických studií (ANZCTR, 12613000559718). Protokol studie se řídí standardními položkami protokolu: Doporučení pro intervenční studie (SPIRIT) (Additional file 1) a obrázek SPIRIT a schéma CONSORT jsou uvedeny na obr. 1 a 2.

Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) figure for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Konsolidovaný diagram standardů pro vykazování studií (CONSORT) pro Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Účastníci a nábor

Účastníci s jednostranným CS budou rekrutováni z návštěvníků specializované neurochirurgické kliniky ve velké terciární nemocnici nacházející se v Townsville v Austrálii. Specialisté studie, složení z neurochirurgů-konzultantů, provedou lékařské vyšetření za účelem získání relevantní anamnézy a medikace a prověří pacienta podle kritérií způsobilosti. Tato úvodní intervence bude zahrnovat základní skóre VAS, ODI a HLOC. Poté bude pacient nasměrován k lékárníkovi provádějícímu studii, který zůstane nezávislý na ošetřujícím týmu, za účelem získání souhlasu a podpisu dokumentu o informovaném souhlasu.

Pacienti jsou považováni za způsobilé, pokud splňují všechna následující kritéria:

• Bolest vyzařující pouze do jedné nohy do úrovně kolene nebo pod ni

• Magnetickou rezonancí/počítačovou tomografií potvrzený ischias způsobený degenerativním onemocněním (např, degenerativní onemocnění ploténky, růst kostní ostruhy, degenerativní skolióza)

• Neznalost PGB a užívání GBP

• Věk 18 let a více

• Dostatečná znalost anglického jazyka nebo dostupná tlumočnická asistence k dokončení léčby a hodnocení ve studii

Souběžná medikace, včetně analgetik a látek tlumících centrální nervový systém CNS (paracetamol, NSAID a opioidy), může pokračovat, pokud byla dávka léků stabilní po dobu 30 dnů před zahájením studie.

Pacienti budou vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:

• Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy plánující početí během období studie

• Anamnéza nebo laboratorní výsledky naznačují přítomnost dědičné neuropatie nebo neuropatie způsobené jinými příčinami (hypotyreóza, nedostatek vitaminu B12, onemocnění pojivové tkáně, amyloidóza, toxická expozice)

• Významné onemocnění orgánového systému, diabetická kardiovaskulární autonomní neuropatie s poruchou sympatovagální rovnováhy, základní posturální hypotenze vyšší než 20 mmHg

• Specifické kontraindikace PGB nebo GBP (alergie na nebo významná porucha funkce ledvin); PGB i GBP se vylučují převážně ledvinami, proto budou vyloučeni pacienti s odhadovanou clearance kreatininu < 60 ml/min

• Jiné neurologické léky, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (paroxetin, fluoxetin), duální inhibitory zpětného vychytávání (serotoninu a noradrenalinu) (venlafaxin), benzodiazepiny, antikonvulzivní léky (kyselina valproová, karbamazepin), antipsychotické léky (klozapin, olanzapin, risperidon) nebo léky na bipolární poruchy (lithium)

• Lidé s diagnózou rakoviny, demence, závažným duševním onemocněním nebo jiným stavem, který významně omezí schopnost souhlasit a/nebo plně se účastnit programu

• Diabetik a/nebo pacient s neuropatií související s HIV

Pokud je pacient způsobilý, nezaslepený nezávislý lékárník studie získá informovaný souhlas a informuje výzkumný tým. Poté bude účastník randomizován a lékárník bude vydávat a radit ohledně studijních léků a domlouvat termíny návštěv s upomínkami. V tomto okamžiku lékárník potvrdí základní údaje, které byly shromážděny při první návštěvě nebo následně telefonicky, než účastník začne užívat studijní medikaci. Po shromáždění základních údajů dá výzkumný pracovník účastníkovi pokyn, aby porušil pečeť na balení léků a začal užívat studijní lék podle pokynů k dávkování. V tomto okamžiku je účastník považován za zařazeného do studie.

Pro zajištění konzistence budou výzkumníci studie dbát na dodržování protokolu a na sledování správné klinické praxe. Praktičtí lékaři budou moci odesílat komunitní pacienty do studie prostřednictvím kontaktního čísla horké linky specialisty studie, na kterém bude pacient prověřen specialistou studie, aby byla zajištěna konzistentnost zařazení do studie.

Randomizace a zaslepení

Farmář studie (nezaslepený) vygeneruje randomizační kód pomocí počítačem vytvořeného permutovaného bloku s různou posloupností velikosti bloku. Výrobu a přípravu tobolek s léčivy bude provádět externí zařízení s akreditací pro správnou výrobní praxi. Nezaslepený lékárník se bude podílet na přípravě lékových sad podle randomizačního plánu. Pořadí se bude řídit sekvenčním uspořádáním 2 × 2, kdy účastníci budou nejprve dostávat PGB a poté GBP (nebo naopak), a to dvojitě zaslepeným způsobem. Vzhledem k rozdílné frekvenci pravidelného dávkování obou léků (PGB dvakrát denně, GBP třikrát denně) budou studijní lékové balíčky obsahovat po třech lahvičkách, které budou odpovídat době dávkování ráno, v poledne a večer, aby bylo zachováno zaslepení. Balení léků pro rameno PGB budou obsahovat placebo jako polední dávku, přičemž všechny léky budou nerozlišitelné. Randomizační plán zůstane ostatním výzkumníkům utajen. Placebo tobolky budou mít stejný vzhled jako aktivní tobolky. Proces randomizace zajistí skryté přidělení a zaslepení specialisty, účastníka a hodnotitele výsledků.

Léčba ve studii

Účastníci budou randomizováni k zahájení léčby buď PGB, nebo GBP. V důsledku metodiky křížového přechodu budou mít účastníci možnost vyzkoušet si jak PGB, tak GBP, a předpokládáme, že po období vymývání dojde k malému nebo žádnému přenosu účinků (střednědobých nebo dlouhodobých). Domníváme se, že začlenění samostatného ramene s placebem je neetické ve studiích, kde se rekrutují účastníci se středně silnou až silnou bolestí.

Počáteční dávka PGB je 150 mg jednou denně po dobu prvního týdne. Ta bude titrována na optimální dávku účastníka až do maximální dávky 300 mg dvakrát denně v závislosti na jeho pokroku a toleranci při každé úrovni dávky. Zahajovací dávka GBP je 400 mg jednou denně po dobu prvního týdne. Tato dávka bude titrována na optimální dávku účastníka až do maximální dávky 800 mg třikrát denně v závislosti na jeho pokroku a toleranci každé úrovně dávky. Tyto dávky vycházejí z národních doporučení Australské příručky léčivých přípravků . Ve standardním dávkovacím režimu studie (tabulka 1) předpokládáme 4týdenní titrační období, po kterém bude maximální tolerovaná dávka pro každého účastníka udržována po dobu 4 týdnů před ukončením podávání první studijní medikace v rámci přípravy na vymývání. Období vymývání mezi fázemi léčby bude trvat 1 týden, což je pro tyto léky dostatečné, protože mají krátký poločas rozpadu (5-7 h). Dávkování PGB nebo GBP může být v kterékoli fázi studie PAGPROS změněno na základě účinnosti a/nebo SE na základě komunikace mezi studijním specialistou a studijním farmaceutem. Maximální doba léčby je 8 týdnů .

Titrační a dávkovací schéma vychází z doporučení klinické praxe a lékových pokynů, jako je Australská příručka léčivých přípravků a informace o předepisování přípravků. Oba léky mají potenciál nežádoucích neurologických SE, a proto pomalé zvyšování dávky přispěje ke zmírnění tohoto rizika pro účastníky a zvýšení compliance s protokolem studie. Současně před vyplavením bude dávkování postupně snižováno namísto náhlého zastavení, což dále sníží pravděpodobnost medikačních nehod pro účastníky (a zvýší compliance).

Kromě PGB nebo GBP mohou účastníci pokračovat v podávání souběžných léků (včetně analgetik), pokud bylo dávkování stabilní po dobu 30 dnů před zahájením období studie. Tyto souběžné léky budou pečlivě sledovány a zaznamenávány do formuláře pro hlášení případu (CRF). Léky pro NP zahrnují antidepresiva, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, lokální lignokain a další antikonvulzivní léky . Všimněte si, že tento postup je zcela v souladu s pokyny NICE-UK, které uvádějí, že při superdávkování léků druhé linie pro kontrolu analgetik (jako jsou GBP a PGB) se „doporučuje překrývání s léky první linie, aby se zabránilo snížení kontroly bolesti“. Pokud je nám známo, pouze jedna prospektivní kohortová studie reflektovala tento postup s GBP u CS . Účastníci by však neměli současně užívat léky, které by mohly vést k nežádoucí interakci s PGB nebo GBP, včetně léků, které by mohly zvýšit riziko nadměrné sedace (např. benzodiazepiny) . Po celou dobu studie nebudou povoleny žádné jiné zákroky proti bolesti; pokud to bude považováno za nezbytné, pak budou takoví pacienti z projektu PAGPROS vyřazeni.

Účast v projektu PAGPROS je zcela dobrovolná a účastníci se mohou kdykoli přestat účastnit bez vysvětlení nebo újmy. Ukončení účasti v programu PAGPROS lze zvážit například všude tam, kde si účastníci přejí prozkoumat možnosti jiné léčby, včetně jiných léků nebo intervencí (viz výše). V některých případech mohou účastníci zjistit, že počáteční dávka PGB nebo GBP je sice účinná, ale vyvolává nežádoucí SE . V takových případech může být zapotřebí nižší dávka, alespoň po určitou dobu. Protože to nelze v rámci současného protokolu PAGPROS zohlednit, budou takoví pacienti ze studie vyřazeni a jejich údaje budou analyzovány podle zásad ITT (intention-to-treat); mohou však stále tvořit součást prospektivní kohorty pro paralelní studii.

Sběr dat

Sběr dat bude prováděn výzkumníky studie telefonicky, e-mailem nebo online na počátku studie (před zahájením léčby) a ve 4., 8., 10., 14. a 18. týdnu. Sběr dat v 10. týdnu bude sloužit jako zkřížená sekundární výchozí hodnota pro účely analýzy. Údaje budou zadávány do CRF speciálně vyškoleným personálem. Každý účastník obdrží až sedm osobních nebo telefonických konzultací se zkušebním farmaceutem za účelem zahájení léčby, sledování pokroku a úpravy dávky studijní medikace v průběhu 8 týdnů léčby. Součástí těchto návštěv bude také lékařské hodnocení a sběr primárních a sekundárních výsledků. Účastníkům bude poskytována obvyklá neurochirurgická péče nezávisle na přípravku PAGPROS a souběžně s ním.

Na začátku studie bude zjišťováno užívání předchozích a pokračujících analgetických léků. Dodržování studijní medikace bude dokumentováno prostřednictvím vlastního denního medikačního deníku a počítáním vrácených léků v porovnání s předepsaným režimem, jak je zaznamenává lékárník studie. Účastníci budou při každé návštěvě požádáni o vrácení použitých a nepoužitých studijních léků.

Celost a analýza údajů

Celost údajů studie bude sledována pravidelnou kontrolou datových souborů, zda v nich nejsou opomenutí a chyby. Budeme provádět dvojí zadávání údajů o primárních a klíčových sekundárních výsledcích. Zdroj případných nesrovnalostí bude prozkoumán a vyřešen. Elektronická data budou uložena na zabezpečeném serveru a papírové kopie budou uzamčeny ve skříni. K datům budou mít přístup pouze výzkumní pracovníci a důvěrnost účastníků bude zachována prostřednictvím zabezpečeného ukládání dat chráněných heslem v průběhu projektu PAGPROS i po jeho ukončení.

Data budou před statistickou analýzou, která bude provedena na základě ITT, deidentifikována. Bude posouzena normalita rozložení dat a provedeny příslušné parametrické (Studentův t-test nebo analýza rozptylu) nebo neparametrické (Wilcoxonův signovanýrank test, Wilcoxonův rank-sum test) testy pro rozdíly mezi skupinami. Statistická významnost bude posuzována při p < 0,05. Analýza podskupin může být implikována a zvážena podle vývoje PAGPROS. Analýza odstupu času od události bude provedena pomocí Kaplanových-Meierových odhadů na základě skóre VAS v 8. a 18. týdnu. Chybějící údaje budou zpracovány metodou jednoduché imputace, kdy bude poslední pozorování přeneseno a použito jako náhrada chybějící hodnoty. Tato metoda je upřednostňovaným přístupem k nahrazení chybějících údajů, protože je konzervativní, poskytuje vhodný odhad variability výsledku a je nepravděpodobné, že by zkreslovala alternativní hypotézu. Alternativním přístupem k chybějícím údajům může být použití longitudinálního modelu se smíšenými efekty začleněného do analýz.

Velikost vzorku

Předpokládáme, že během 8týdenní léčby sníží GBP bolest na stupnici VAS v průměru o 4,5 bodu z (7,5 na 3,0) podle historické literatury . Předpokládáme, že PGB bude vykazovat přinejmenším stejný přínos. Předpokládáme, že PGB bude vykazovat převahu nad GBP nejméně o 20 % lepším relativním snížením skóre na stupnici VAS s výsledným snížením o 5,4 (ze 7,5 na 2,1) bodu oproti výchozímu stavu. Toto 20% relativní snížení vychází z průměrného snížení symptomů bolesti ve srovnání s placebem pro nepřímé srovnání . Relativní snížení bude použito proto, že je často působivější, a také proto, aby bylo možné připustit případ nižšího než očekávaného počtu příhod, což by snížilo absolutní snížení rizika.

Pokud je skutečný rozdíl v průměrech obou ramen studie 0,9 s SD 1,2, abychom zjistili toto 20% relativní snížení bolesti mezi GBP a PGB, budeme muset vyšetřit 30 pacientů (15 v každém rameni léčby), abychom zamítli nulovou hypotézu s 80% silou. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem nulové hypotézy je 0,05. Za předpokladu 20% míry vyřazení bude celková velikost vzorku 38 pacientů (19 na každé rameno léčby). Tuto velkou velikost účinku a konzervativní SD jsme zvolili na základě neoficiálních zkušeností a zkušeností odborníků s touto kohortou pacientů. Výhody metodiky zkříženého přístupu jsou zřejmé při malé požadované velikosti vzorku díky tomu, že každý účastník působí jako vlastní kontrola. Pokud by se jednalo o běžnou paralelní studii, byla by potřebná velikost vzorku přibližně 100 účastníků. Konzervativně odhadujeme, že pokud se podaří získat dvě osoby týdně, bude studie trvat přibližně 1,5 roku.

Nežádoucí zkušenosti a sledování

Potenciální rizika PGB i GBP byla dobře prozkoumána díky jejich použití u neuropatických stavů. Tato rizika byla minimalizována našimi vylučovacími kritérii. Případné SE budou monitorovány každý týden během následných telefonátů a vyšetření. Pečlivé sledování ostatních léků proti neurologické bolesti bude prováděno pomocí pacientských deníků. SE byly kvantifikovány v nejnovější metaanalýze a vzhledem k vzácným SE obou léků a jejich pravděpodobné účinnosti a potenciálnímu přínosu převažují v této studii rizika .

Během náborového období se může uplatnit monitorovací návštěva. Odpovědným pozorovatelem bude odborný neurochirurg, který se nepodílí na provádění studie a je předsedou nemocničního výboru pro bezpečnost pacientů. Účely monitorování jsou následující:

• Zajistit, aby studie probíhala v souladu s protokolem a platnými pokyny a předpisy

• Ověřit porovnání zdrojových údajů s údaji v CRF a v databázi

• Zkontrolovat bezpečnost uložených údajů

• Potvrdit, že proces souhlasu, schválený etickou komisí pro lidský výzkum nemocnice v Townsville, a prohlédnout si náhodný vzorek originálních podepsaných formulářů souhlasu

• Přezkoumat všechny závažné nežádoucí příhody (SAE)

Vnitřní sledování údajů bude probíhat za účelem přezkoumání bezpečnosti a SE. Studie může být zastavena, pokud se prokáže větší poškození pacientů. Jako pravidlo zastavení bude použita Pocockova hranice, kdy se po každé sadě 2n odpovědí pacientů na celkem „K“ podívá na údaje. „2n“ odpovědí pacientů znamená, že budou provedeny nejméně 2 průběžné analýzy, při nichž lze uplatnit pravidlo zastavení. Bude se jednat o skupinový sekvenční přístup, přičemž kritická hranice (p < 0,018) bude stanovena při každém pohledu.

Nežádoucí příhoda je výskyt nebo zhoršení jakéhokoli nežádoucího příznaku, symptomu nebo zdravotního stavu, který se objeví po zahájení studie, i když se nepovažuje za příhodu související se zkoušeným léčivem. Jakákoli SAE (definovaná jako událost, která je život ohrožující nebo má za následek smrt, hospitalizaci nebo významné postižení) bude neprodleně hlášena příslušným orgánům (monitor studie, etická komise, rada pro monitorování údajů a bezpečnosti). Pokud existuje podezření na možnou souvislost mezi studijním léčivem a SAE, je indikováno zrušení zaslepení při přidělování léčby a účastník bude z programu PAGPROS vyřazen.

Normální laboratorní hodnoty nebo výsledky testů představují nežádoucí příhody pouze tehdy, pokud vyvolávají klinické příznaky nebo symptomy, jsou považovány za klinicky významné nebo vyžadují léčbu. Výskyt nežádoucích příhod by měl být zjišťován nedirektivním dotazováním pacienta při každé návštěvě v průběhu studie. Nežádoucí příhody mohou být také zjištěny, pokud je pacient dobrovolně oznámí během návštěvy nebo mezi návštěvami nebo při fyzikálním vyšetření, laboratorních testech nebo jiných hodnoceních.

Všechny nežádoucí příhody budou zaznamenány následujícím způsobem:

• Stupeň závažnosti: mírný, středně závažný nebo závažný

• Souvislost se zkoušeným léčivem: podezření/nepodezření

• Délka trvání

• Překročení SAE

Všechny nežádoucí příhody budou náležitě ošetřeny. Opatření přijatá k léčbě nežádoucí příhody by měla být zaznamenána. SAE je definován následujícím způsobem:

• Smrtelná nebo život ohrožující příhoda.ohrožující

• Vede k trvalému nebo významnému postižení/neschopnosti

• Způsobuje vrozenou anomálii/porodní vadu

• Vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení stávající hospitalizace

Pro zajištění bezpečnosti pacienta, každý SAE, bez ohledu na podezření na příčinu, který se vyskytne po poskytnutí informovaného souhlasu pacienta a do 7 dnů po ukončení účasti pacienta ve studii, bude zaznamenán prostřednictvím zrychleného hlášení etické komisi pro lidský výzkum Townsville Hospital and Health Service.

Modifikace protokolu

Jakékoli změny protokolu, které mohou ovlivnit návrh a průběh studie, budou vyžadovat formální změnu protokolu. Taková změna bude odsouhlasena řešiteli studie a před provedením schválena místní etickou komisí. Po schválení budou změny oznámeny příslušným stranám

.