V posledních 20 letech se v léčbě premenstruačního syndromu (PMS) stále více prosazují SSRI, jako je fluoxetin (neznačkový název přípravku Prozac), který je již široce předepisován jako antidepresivum.

Nejnovější výzkum nám poskytl představu o způsobu, jakým to tyto léky dělají, což by mělo otevřít cestu ke zlepšení léčby.

Předpokládá se, že SSRI, zkratka pro selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, fungují tak, že zvyšují hladinu serotoninu, neurotransmiteru, který přenáší informace mezi nervovými buňkami v mozku. Jakmile je zpráva vyslána, serotonin se znovu vstřebá, ale SSRI tomu brání, takže v mozku zůstává více této chemické látky. Protože serotonin souvisí s dobrou náladou, je hojně využíván k léčbě depresivních a úzkostných poruch.

Při léčbě PMS však tyto léky zřejmě místo toho působí něco jiného – inhibují enzym, který se podílí na metabolismu ovariálního steroidního hormonu progesteronu.

Premenstruační poruchy

Většina žen pociťuje některé z příznaků PMS, mezi které patří podrážděnost, úzkost, únava, poruchy spánku a zvýšená citlivost na bolest, jako běžnou součást menstruačního cyklu. Zatímco asi čtvrtina z nich vyhledá léčbu volněji definovaného premenstruačního syndromu, odhadem 5 % žen se během reprodukčního období setkává s jeho závažnou a vysilující formou zvanou premenstruační dysforická porucha (PMDD).

Víme, že PMS je způsoben změnami v produkci ovariálních hormonů během menstruačního cyklu, zejména přibližně desetinásobným nárůstem progesteronu po ovulaci, po němž následuje prudký pokles jeho sekrece v týdnu před menstruací. Důležité je, že tento rychlý pokles sekrece ovariálního progesteronu je doprovázen poklesem jeho metabolitu alopregnanolonu, steroidu, který působí jako silné sedativum a trankvilizér.

Jinými slovy, u žen v premenstruačním období dochází k vysazení vnitřního uklidňovače alopregnanolonu. To je hlavní faktor, který přispívá k PMS.

Jak ho tedy léčit?

Je-li PMS způsoben cyklickou činností vaječníků, pak jedním z možných léků je zastavení ovulace. To se samozřejmě děje i v těhotenství a jednou ze zajímavých myšlenek je, že PMS se vyvinul proto, aby ženy vyhnal z neplodného párového svazku.

Existují léky, které rovněž zabrání ovulaci, ale při dlouhodobém užívání vyžadují další léčbu syntetickými hormony, které nahradí chybějící vaječníkové estrogeny a progesteron. Dále existují antikoncepční steroidy, které mohou potlačit ovulaci a způsobit určitou úlevu od PMS, ale příznaky se mohou opakovat v období abstinenčního krvácení.

Problematická je také substituční léčba progesteronem, která může zhoršit příznaky a u některých pacientek vyvolat ospalost, pravděpodobně v důsledku metabolismu progesteronu na nadměrné množství sedativního alopregnanolonu.

Užívání fluoxetinu

Ideální léčbou PMS by byl lék, který zpomaluje pokles alopregnanolonu ke konci menstruačního cyklu. Takto zřejmě působí fluoxetin. Léčba fluoxetinem a dalšími SSRI může zvýšit koncentraci alopregnanolonu v mozku potkanů a myší, což se projeví během jedné hodiny a při dávkách nižších, než jsou dávky potřebné k inhibici zpětného vychytávání serotoninu. Nízké dávky SSRI mohou rovněž zvýšit koncentraci alopregnanolonu v lidských mozcích.

Nedávná studie na potkaních samicích ukázala, že nízké dávky fluoxetinu, které neblokují zpětné vychytávání serotoninu, ale zvyšují alopregnanolon v mozku, také zabraňují rozvoji příznaků podobných PMS. Zajímavé je, že také blokovaly zvýšení excitability mozkových obvodů zprostředkujících reakce na strach.

Fluoxetin působí na biochemický spínač

Vejce a mozek přeměňují progesteron na alopregnanolon ve dvou krocích, oba řízené enzymy. V prvním kroku se progesteron přeměňuje na steroid zvaný 5α-dihydroprogesteron – neaktivní prekurzor. Druhý krok je řízen dvojicí enzymů, z nichž jeden přeměňuje tento prekurzor na alopregnanolon, zatímco druhý přeměňuje alopregnanolon zpět na neaktivní prekurzor. Hladina alopregnanolonu je tedy řízena rovnováhou těchto protichůdných aktivit – v podstatě jde o biochemický spínač.

V mozku potkanů blokuje fluoxetin enzym, který přeměňuje alopregnanolon zpět na neaktivní prekurzor. Stejný účinek má i na lidský enzym. Fluoxetin by tedy měl otupit premenstruační pokles alopregnanolonu.

pohlaví a věkové rozdíly

Pokud fluoxetin takto zvyšuje alopregnanolon v mozku, pak můžeme pochopit, proč jsou mladší ženy v reprodukčním věku s pravidelným kolísáním alopregnanolonu citlivější na SSRI než muži, kteří produkují trvale nízké hladiny tohoto steroidu.

Tento rozdíl mezi pohlavími lze pozorovat u potkanů. Ze studií na zvířatech skutečně přibývá důkazů, že zvýšení alopregnanolonu v mozku může být důležitou součástí antidepresivní odpovědi na SSRI.

Zvýšení alopregnanolonu v mozku již při nízkých dávkách fluoxetinu také vysvětluje, proč ženy s PMS reagují na tento lék tak rychle – během dvou dnů. Naproti tomu plná antidepresivní odpověď na větší dávky fluoxetinu, které mění funkci serotoninu v mozku, může trvat až dva měsíce.

Je zde tedy základ pro léčbu PMS nízkými dávkami SSRI podávanými s přestávkami, aby se snížily vedlejší účinky těchto léků, mezi které patří nevolnost, průjem, nechutenství, nespavost, únava a sexuální dysfunkce. Objev enzymu metabolizujícího alopregnanolon jako cíle znamená, že můžeme doufat i ve vývoj specifičtějších léků pro léčbu PMS.

.