Allosterická modulace poskytuje účinnou cestu pro selektivní a silnou inhibici enzymů. Zde shrnujeme a kriticky diskutujeme nedávné pokroky v oblasti mechanismů alosterických parciálních agonistů pro tři reprezentativní signální enzymy aktivované cyklickými nukleotidy: cAMP-dependentní proteinkinázu (PKA), cGMP-dependentní proteinkinázu (PKG) a výměnný protein aktivovaný cAMP (EPAC). Srovnávací analýza částečného agonismu u PKA, PKG a EPAC odhaluje společné objevující se téma, tj. vzorkování různých „smíšených“ konformačních stavů, a to buď v rámci jedné domény, nebo mezi různými doménami. Zde ukazujeme, jak takový „smíšený“ stav hraje klíčovou roli při vysvětlování pozorované funkční odezvy, tj. částečného agonismu a alosterické pluripotence, a také při maximalizaci inhibice při minimalizaci ztrát účinnosti. Kromě toho kombinací nukleární magnetické rezonance (NMR), simulací molekulární dynamiky (MD) a ansámblového alosterického modelování (EAM) také ukazujeme, jak zmapovat krajinu volné energie konformačních souborů obsahujících „smíšené“ stavy. Na vybraných případových studiích ilustrujeme, jak MD simulace a EAM doplňují NMR, aby bylo možné kvantitativně propojit dynamiku proteinů s jejich funkcí. Očekává se, že výsledné EAM založené na NMR a MD poskytnou informace nejen pro návrh nových generací vysoce selektivních alosterických inhibitorů, ale také pro výběr kombinací více léčiv.

.