Jaterní lalůček je tvořen parenchymovými buňkami, tj. hepatocyty a neparenchymovými buňkami. Na rozdíl od hepatocytů, které zaujímají téměř 80 % celkového objemu jater a vykonávají většinu četných jaterních funkcí, jsou neparenchymové jaterní buňky, které se podílejí pouze 6,5 % na objemu jater, ale 40 % na celkovém počtu jaterních buněk, lokalizovány v sinusoidálním oddílu tkáně. Stěny jaterního sinusoidu jsou vystlány třemi různými typy buněk: sinusoidálními endotelovými buňkami (SEC), Kupfferovými buňkami (KC) a jaterními hvězdicovitými buňkami (HSC, dříve známé jako buňky ukládající tuk, Ito buňky, lipocyty, perisinusoidální buňky nebo buňky bohaté na vitamin A). Kromě toho jsou v sinusoidálním lumen často přítomny intrahepatální lymfocyty (IHL), včetně pit buněk, tj. jaterně specifických přirozených zabíječských buněk. Stále více se uznává, že za normálních i patologických podmínek jsou mnohé funkce hepatocytů regulovány látkami uvolňovanými ze sousedních neparenchymových buněk. Jaterní sinusoidální endotelové buňky tvoří výstelku nebo stěnu jaterního sinusoidu. Plní důležitou filtrační funkci díky přítomnosti malých fenestrací, které umožňují volnou difuzi mnoha látek, nikoli však částic velikosti chylomikronů, mezi krví a povrchem hepatocytu. SEC vykazují obrovskou endocytickou kapacitu pro mnoho ligandů včetně glykoproteinů, složek extracelulární matrix (ECM; jako je hyaluronát, fragmenty kolagenu, fibronektin nebo chondroitin sulfátový proteoglykan), imunitních komplexů, transferinu a ceruloplasminu. SEC mohou fungovat jako buňky prezentující antigen (APC) v kontextu restrikce MHC-I i MHC-II s výsledným rozvojem antigenně specifické tolerance T-buněk. Jsou také aktivní při sekreci cytokinů, eikosanoidů (tj. prostanoidů a leukotrienů), endotelinu-1, oxidu dusnatého a některých složek ECM. Kupfferovy buňky jsou intrasinusoidálně uložené tkáňové makrofágy s výraznou endocytickou a fagocytární schopností. Jsou v neustálém kontaktu s částicemi pocházejícími ze střeva a rozpustnými bakteriálními produkty, takže lze předpokládat podprahovou úroveň jejich aktivace v normálních játrech. Jaterní makrofágy vylučují silné mediátory zánětlivé odpovědi (reaktivní formy kyslíku, eikosanoidy, oxid dusnatý, oxid uhelnatý, TNF-alfa a další cytokiny), a řídí tak časnou fázi jaterního zánětu a hrají důležitou roli ve vrozené imunitní obraně. Vysoká expozice Kupfferových buněk bakteriálním produktům, zejména endotoxinu (lipopolysacharidu, LPS), může vést k intenzivní produkci zánětlivých mediátorů a v konečném důsledku k poškození jater. Kromě typických makrofágových aktivit hrají Kupfferovy buňky důležitou roli při odstraňování senescentních a poškozených erytrocytů. Jaterní makrofágy modulují imunitní odpovědi prostřednictvím prezentace antigenů, potlačení aktivace T-buněk antigen prezentujícími sinusoidálními endotelovými buňkami prostřednictvím parakrinního působení IL-10, prostanoidů a TNF-alfa a účasti na vývoji orální tolerance vůči bakteriálním superantigenům. Kromě toho Kupfferovy buňky během poškození jater a zánětu vylučují enzymy a cytokiny, které mohou poškozovat hepatocyty, a jsou aktivní při remodelaci extracelulární matrix. Jaterní hvězdicovité buňky jsou přítomny v perisinusoidálním prostoru. Vyznačují se hojností intracytoplazmatických tukových kapének a přítomností dobře rozvětvených cytoplazmatických výběžků, které objímají endotelové buňky a poskytují fokálně dvojitou výstelku pro sinusoidu. V normálních játrech HSC skladují vitamin A, řídí obrat extracelulární matrix a regulují kontraktilitu sinusoidů. Akutní poškození hepatocytů aktivuje přeměnu klidových hvězdicových buněk na buňky podobné myofibroblastům, které hrají klíčovou roli v rozvoji zánětlivé fibrotické reakce. Pit buňky představují s játry asociovanou populaci velkých granulárních lymfocytů, tj. přirozených zabíječů (NK). Spontánně zabíjejí různé nádorové buňky způsobem neomezeným MHC a tato protinádorová aktivita může být posílena sekrecí interferonu gama. Kromě pit buněk obsahují dospělá játra i další subpopulace lymfocytů, jako jsou gama delta T buňky a „konvenční“ i „nekonvenční“ alfa beta T buňky, přičemž ty druhé obsahují jaterně specifické NK T buňky. Vývoj metod izolace a kultivace hlavních typů jaterních buněk umožnil prokázat, že jak neparenchymové, tak parenchymové buňky vylučují desítky mediátorů, které mají mnohočetné parakrinní a autokrinní účinky. Kokultivační experimenty a analýzy účinků podmíněných médií na kultury jiného typu jaterních buněk umožnily identifikovat mnoho látek uvolňovaných z neparenchymových jaterních buněk, které zřejmě regulují některé důležité funkce sousedních hepatocytů a nehepatocytů. Ke klíčovým mediátorům podílejícím se na mezibuněčné komunikaci v játrech patří prostanoidy, oxid dusnatý, endotelin-1, TNF-alfa, interleukiny a chemokiny, mnohé růstové faktory (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF) a reaktivní formy kyslíku (ROS). Paradoxně je spolupráce jaterních buněk za některých patologických podmínek (tj. v experimentálních modelech jaterního poškození) lépe pochopitelná než u normálních jater, a to díky možnosti porovnat buněčný fenotyp v podmínkách in vivo a in vitro s funkcí poškozeného orgánu. Regulace metabolismu vitaminu A je příkladem fyziologické úlohy buněčných vzájemných vazeb v normálních játrech. Většina (až 80 %) celkového množství vitaminu A v těle je uložena v játrech ve formě esterů retinalu s dlouhým řetězcem mastných kyselin, které slouží jako hlavní zdroj retinoidů, jež jsou využívány všemi tkáněmi v celém těle. Hepatocyty se přímo podílejí na vychytávání zbytků chylomikronů z krve a na syntéze retinol-vázajícího proteinu, který přenáší retinol do ostatních tkání. Více než 80 % jaterních retinoidů je však uloženo v lipidových kapénkách jaterních hvězdicovitých buněk. HSC jsou schopny vychytávat i uvolňovat retinol v závislosti na stavu retinolu v těle. Bylo zjištěno, že aktivita některých hlavních enzymů metabolismu vitaminu A je v hvězdicových buňkách v přepočtu na bílkoviny mnohonásobně vyšší než v hepatocytech. Navzdory pokroku v chápání rolí, které tyto dva typy buněk hrají v metabolismu jaterních retinoidů, nebyl dosud zcela objasněn způsob, jakým se retinoidy pohybují mezi parenchymovými buňkami, hvězdicovými buňkami a krevní plazmou. Sinusoidální průtok krve je do značné míry regulován jaterními hvězdicovými buňkami, které se mohou stahovat díky přítomnosti hladkého svalstva alfa-aktinu. Hlavní vazoaktivní látky, které ovlivňují konstrikci nebo relaxaci HSC, pocházejí jak ze vzdálených zdrojů, tak ze sousedních hepatocytů (oxid uhelnatý, leukotrieny), endotelových buněk (endotelin, oxid dusnatý, prostaglandiny), Kupfferových buněk (prostaglandiny, NO) a samotných hvězdicových buněk (endotelin, NO). Buněčná vzájemná vazba, která se projevuje jemně vyladěnou modulací sinusoidální kontrakce, se za patologických stavů, jako je endotoxémie nebo jaterní fibróza, narušuje nadměrnou syntézou vazoregulačních látek a zapojením dalších mediátorů působících parakrinním způsobem. Játra jsou důležitým zdrojem některých růstových faktorů a proteinů vážících růstové faktory. Ačkoli hepatocyty syntetizují většinu inzulinu podobného růstového faktoru I (IGF-I), mohou tento peptid produkovat i jiné typy neparenchymových jaterních buněk. Buněčně specifická exprese odlišných proteinů vázajících IGF pozorovaná v potkaních a lidských játrech poskytuje možnost specifické regulace jaterní syntézy IGF-I nejen růstovým hormonem, inzulinem a IGF-I, ale také cytokiny uvolňovanými z aktivovaných Kupfferových (IL-1, TNF-alfa, TGF-beta) nebo hvězdicových buněk (TGF-alfa, TGF-beta). Jaterní hvězdicové buňky mohou ovlivňovat obrat hepatocytů prostřednictvím syntézy silných pozitivních i negativních signálů, jako je hepatocyte-growth-factor, respektive TGF-beta. Ačkoli se zdá, že hepatocyty neprodukují TGF-beta, pleiotropní cytokin syntetizovaný a vylučovaný v latentní formě Kupfferovými a stelárními buňkami, mohou přispívat k jeho působení v játrech intracelulární aktivací latentního TGF-beta a sekrecí biologicky aktivní izoformy. Mnoho mediátorů, které se dostávají do jater během zánětlivých procesů, jako jsou endotoxiny, imunokomplexy, anafylatoxiny a PAF, zvyšují produkci glukózy v perfundovaných játrech, ale v izolovaných hepatocytech tak nečiní a působí nepřímo prostřednictvím prostaglandinů uvolňovaných z Kupfferových buněk. V játrech prostaglandiny syntetizované z kyseliny arachidonové především v Kupfferových buňkách v reakci na různé zánětlivé podněty modulují jaterní metabolismus glukózy zvýšením glykogenolýzy v přilehlých hepatocytech. Uvolňování glukózy z glykogenu podporuje zvýšenou poptávku po energetickém palivu ze strany zánětlivých buněk, jako jsou leukocyty, a navíc umožňuje zvýšený obrat glukózy v sinusoidálních endoteliálních buňkách a Kupfferových buňkách, což je nezbytné pro účinnou obranu těchto buněk proti napadení mikroorganismy a oxidačnímu stresu v játrech. Leukotrieny, další oxidační produkt kyseliny arachidonové, mají v játrech vazokonstrikční, cholestatické a metabolické účinky. V játrech funguje transcelulární syntéza cysteinyl leukotrienů (LTC4, LTD4 a LTE4): LTA4, důležitý meziprodukt, je syntetizován v Kupfferových buňkách, vychytáván hepatocyty, přeměňován na účinný LTC4 a poté uvolňován do extracelulárního prostoru, kde působí parakrinním způsobem na Kupfferovy a sinusoidální endotelové buňky. Hepatocyty jsou tedy cílovými buňkami pro působení eikosanoidů a místem jejich přeměny a odbourávání, ale nemohou přímo oxidovat kyselinu arachidonovou na eikosanoidy. (ABSTRAKT ZKRÁCEN)