Syndrom antifosfolipidových protilátek (APS), známý také jako Hughesův syndrom, je získané autoimunitní trombotické onemocnění charakterizované žilní a/nebo arteriální trombózou nebo porodními komplikacemi.

Ačkoli přesná patofyziologie není známa, předpokládá se, že antifosfolipidové protilátky aktivují endotelové buňky, monocyty a trombocyty, což vede ke zvýšené syntéze tkáňového faktoru a tromboxanu A2 a způsobuje trombózu v cévním řečišti. Stále více se uznává, že aktivace komplementu hraje u této poruchy důležitou roli.

Pro splnění kritérií pro APS musí mít pacient klinické i laboratorní známky onemocnění. Kritéria Sapporo, která byla vyvinuta na pomoc klinickým lékařům a vědcům při stanovení této diagnózy, byla nedávno aktualizována takto:

• Cévní trombóza:

  Jedna nebo více klinických epizod arteriální, žilní nebo maloproudé trombózy v jakékoli tkáni nebo orgánu. Trombóza by měla být podložena objektivním a definitivním radiografickým nebo histopatologickým nálezem.

• Těhotenská morbidita (jedna z následujících možností):

  Jedno nebo více nevysvětlitelných úmrtí morfologicky normálního plodu v 10. týdnu těhotenství nebo po něm.

  Jeden nebo více předčasných porodů morfologicky normálního novorozence před 34. týdnem těhotenství z důvodu eklampsie, těžké preeklampsie nebo rozpoznaných znaků placentární insuficience.

  Tři nebo více nevysvětlených, po sobě jdoucích spontánních potratů před 10. týdnem těhotenství s vyloučením anatomických nebo hormonálních abnormalit matky a chromozomálních abnormalit rodičů.

• Lupus antikoagulans přítomný v plazmě při dvou nebo více příležitostech s odstupem nejméně 12 týdnů. Kdykoli je to možné, testování by mělo být provedeno mimo antikoagulační léčbu vzhledem k možnosti falešně pozitivních i falešně negativních výsledků.

• Protilátky proti antikardiolipinu (izotyp imunoglobulinu G (IgG) a/nebo imunoglobulinu M (IgM)) v séru nebo plazmě, přítomné ve středních nebo vysokých titrech (více než 40 fosfolipidových jednotek IgG nebo IgM nebo 99. centil) při dvou nebo více příležitostech s odstupem nejméně 12 týdnů, měřeno standardizovaným enzymovým imunosorbčním testem (ELISA).

• Protilátka proti β2-glykoproteinu I (izotyp IgG a/nebo IgM) přítomná ve středním nebo vysokém titru (více než 40 fosfolipidových jednotek IgG nebo IgM nebo více než 99. centil) v séru nebo plazmě, přítomná při dvou nebo více příležitostech s odstupem nejméně 12 týdnů, měřeno standardizovanou metodou ELISA.

• Aktivita onemocnění má tendenci korelovat s titrem protilátek a izotyp IgG je obecně častěji spojen s klinickými příhodami než IgM.

Příznaky se mohou objevit ve všech orgánových systémech. „Typickým“ pacientem s APS je mladá žena v plodném věku s neprovokovanou první nebo opakovanou žilní tromboembolií (VTE). Nejčastějším projevem onemocnění je žilní trombóza, včetně hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE), ale vyskytuje se také trombóza mezenterických žil, renálních žil, žil sítnice, jaterních žil, žil nadledvin nebo mozkových žil.

U pacientů s APS může dojít k arteriální trombóze včetně cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA), digitální gangrény, trombózy sítnicové tepny a infarktu myokardu. Porodnické komplikace jsou podrobně popsány v části výše.

Dalšími častými nálezy u APS jsou livedo reticularis, trombocytopenie, hemolytická anémie a onemocnění srdečních chlopní (Libmanova Sacksova valvulopatie). Mezi méně časté projevy patří nefropatie, osteonekróza, záchvaty, vaskulární demence, plicní hypertenze, kardiomyopatie a krvácení do nadledvin.

Trombóza při antikoagulační léčbě se vyskytuje častěji u pacientů s APS než u pacientů bez této poruchy. Proto by na ni mělo být podezření u každého pacienta s arteriální nebo žilní trombózou navzdory terapeutické antikoagulaci. U některých pacientů může být příčinou nadhodnocení účinku léčby warfarinem mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) v důsledku interference protilátek s výsledky testu (viz oddíl D/E).

Katastrofický APS (CAPS) je život ohrožující forma tohoto onemocnění s odlišným klinickým obrazem zahrnujícím trombózu v malých cévách, která může vést k multiorgánovému selhání nebo se projevuje tímto selháním. Na rozdíl od APS má pouze asi 20 % pacientů s CAPS rozsáhlou žilní nebo arteriální trombózu. U méně než 1 % pacientů s APS se vyvine CAPS, ale u těch, u kterých se vyvine, je mortalita vysoká; dříve se mortalita blížila 50 %, ale s agresivnější léčbou se zlepšila na 30 %.

CAPS je definován jako trombózy ve třech nebo více orgánech, které se rozvinou během méně než jednoho týdne, mikrotrombóza alespoň v jednom orgánu a přetrvávající pozitivita aPL. Pokud jsou přítomny 3 ze 4 uvedených faktorů, lze pacienta klasifikovat jako pravděpodobný CAPS. Časté je postižení ledvin, plic, srdce, mozku a dermatologické postižení. Mezi precipitanty patří infekce, vysazení antikoagulancií a chirurgické zákroky.

APS postihuje především mladé ženy ve fertilním věku. U naprosté většiny pacientů se projeví před 50. rokem věku. Osoby s APS po 50. roce věku jsou spíše muži a vyskytují se u nich arteriální trombózy (mozková cévní příhoda nebo ischemická choroba srdeční). Zatímco u 30 % pacientů s lupusem se syndrom vyvine, 50 % pacientů s APS má primární onemocnění nesouvisející se systémovým lupus erythematodes (SLE).

Podezření na APS by měly vzbudit následující vzorce:

• Pacienti mladší 50 let, kteří se prezentují VTE nebo mozkovou příhodou.

• Rekurentní trombóza navzdory antikoagulační léčbě.

• Historie arteriální a žilní trombózy.

• Trombóza na neobvyklých místech.

• Trombóza u pacientů se SLE.

• Trombóza u pacientů s Raynaudovým syndromem nebo livedo reticularis.

• Ztráta plodu po 10 týdnech nebo několik po sobě následujících časných potratů.

• Trombóza ve více orgánech a známky multiorgánového selhání (katastrofický APS) zejména u pacientů s anamnézou APS, kteří nedávno přerušili antikoagulaci, podstoupili operaci nebo mají souběžnou infekci.

APS je proteosyndrom, protože může postihnout jakékoliv cévní ložisko a je běžně spojen s hematologickými a dermatologickými abnormalitami. V kontextu prezentace je užitečné přemýšlet o diferenciální diagnóze:

• Trombóza a trombocytopenie – zvažte diseminovanou intravaskulární koagulaci (DIC), heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) nebo trombotickou trombocytopenickou purpuru (TTP). Současná infekce nebo sepse s koagulopatií pomáhá odlišit od DIC; nedávná expozice heparinu a vhodné načasování trombocytopenie mohou upřednostnit HIT.

• Arteriální a žilní trombóza – zvažte malignitu, myeloproliferativní poruchy, srpkovitou anémii, hyperhomocysteinemii, vaskulitidu a žilní trombózu s paradoxní embolií.

• Trombóza a aftózní vředy – Behçetův syndrom nebo zánětlivé střevní onemocnění.

• Rekurentní trombóza navzdory antikoagulaci – nádorové onemocnění; HIT nebo deficit antitrombinu (pokud byl nedávno/současně podáván heparin); deficit proteinu C nebo S (pokud byl nedávno znovu nasazen warfarin bez přemostění); malignita nebo Trousseauův syndrom a nedodržování medikace.

• Trombóza v neobvyklé lokalizaci – myeloproliferativní poruchy, zánětlivé onemocnění střev, nefrotický syndrom (trombóza renálních žil), paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH) a malignita.

Diagnostická vodítka při fyzikálním vyšetření zahrnují livedo reticularis, Raynaudův syndrom, nálezy odpovídající SLE (malarická vyrážka, afty, artritida, fotosenzitivita, alopecie), ulcerace na nohou, křečové žíly nebo známky žilní stázy, známky DVT/PE, hlasitý plicní 2 (P2), regurgitační šelest, digitální gangréna, bolesti břicha nebo ascites (trombóza mezenterických nebo heparinových žil).

Přítomnost žilní nebo arteriální trombózy by měla být potvrzena rentgenologicky; u pacientek s nevysvětlitelným po sobě jdoucím opakovaným časným potratem je třeba usilovat o vyloučení anatomických nebo hormonálních abnormalit matky a chromozomálních příčin u otce a matky. Pokud se provádí biopsie, měla by být přítomna trombóza bez podstatného zánětu cévní stěny.

Pro splnění kritérií pro APS by měly být laboratorně prokázány alespoň dva testy s odstupem nejméně 12 týdnů. Měly by být zaslány testy ELISA na antikardiolipinové protilátky IgG a IgM a beta 2 glykoprotein IgG a IgM a také alespoň jeden test na lupusový antikoagulant (LA). Přestože parciální tromboplastinový čas (PTT) může být u pacientů s lupus antikoagulantem prodloužen, neměl by se používat jako screeningový test na LA. Více než 30 % pacientů s APS má normální PTT.

Při interpretaci výsledků těchto testů je třeba postupovat opatrně. V případě akutní trombózy, antikoagulace nebo akutní infekce mohou být testy nespolehlivé. Bylo hlášeno, že antikoagulace způsobuje jak falešně pozitivní, tak falešně negativní výsledky pro LA. Existují určité náznaky, že akutní trombóza může způsobit také zvýšení antikardiolipinových protilátek, ačkoli to v literatuře nebylo široce prokázáno.

V ideálním případě by testy LA měly být odeslány před zahájením antikoagulace a testy protilátek provedeny mimo prostředí akutní trombózy. V případech, kdy je na tuto poruchu silné podezření, by však testování nemělo být odkládáno. Až 5 % zdravých dospělých bude mít antifosfolipidové protilátky. LA je silněji spojena se skutečným onemocněním než protilátky. Z protilátek je IgG silněji spojena s klinickými příznaky než IgM a vyšší titry korelují se závažností onemocnění. Pacienti, kteří mají „trojitou pozitivitu“ na LA, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta-2 glykoproteinu, jsou vystaveni zvýšenému riziku.

Pokud je některý z testů abnormální, měl by být opakován minimálně po 12 týdnech, aby se potvrdila přetrvávající pozitivita. To zahrnuje i výsledky testů, které jsou mírně abnormální, ale nesplňují kritéria pro diagnózu APS.

V případech podezření na katastrofický APS mohou titry antifosfolipidových protilátek pomoci nasměrovat imunoterapii.

Pokud je to klinicky vhodné, je třeba zvážit další vyšetření k vyloučení jiných poruch, které jsou obvykle v diferenciálu.

Viz výše.

Trombotické komplikace APS by měly být potvrzeny vhodnými radiografickými vyšetřeními. Nápomocná může být biopsie dermatologických lézí.

N/A

Základem léčby u APS je antikoagulace, která by po důkladném přezkoumání absolutních kontraindikací měla být u pacientů s žilním nebo arteriálním onemocněním zahájena okamžitě.

Počáteční léčba by měla být heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem (LMWH) s přemostěním na warfarin s cílovým INR 2-3. Ačkoli literatura nepodporuje vyšší cílové INR u všech pacientů s APS, existují výjimky.

Nedávný systematický přehled zjistil vysokou míru rekurentních příhod u pacientů s APS s arteriálním onemocněním nebo rekurentní trombózou, pokud bylo INR 2-3, ale ne při INR 3-4.

Nedávný systematický přehled zjistil vysokou míru rekurentních příhod u pacientů s APS s arteriálním onemocněním. Mnozí odborníci proto doporučují toto vyšší cílové INR pro pacienty s APS s arteriálním onemocněním nebo recidivujícími trombózami a INR 2-3 pro pacienty s první žilní tromboembolií. Nedávná doporučení American College of Chest Physicians však doporučují cílové INR 2-3 pro pacienty s žilní nebo arteriální trombózou (stupeň doporučení 2B).

Léčba porodnického APS je mimo rozsah tohoto přehledu.

Katastrofický APS se léčí antikoagulací a také imunosupresivní léčbou, jako jsou vysoké dávky steroidů, plazmaferéza a intravenózní (IV) imunoglobulin.

Viz výše.

Nejnebezpečnější komplikací antikoagulace je krvácení a místem s nejvyšší mortalitou je intrakraniální krvácení. Neurologické vyšetření by mělo být pečlivě sledováno u všech pacientů, kteří zahajují antikoagulaci v plné dávce. Praktický lékař by měl denně pátrat po známkách krvácení a nezapomenout se podívat na břicho a záda na známky retroperitoneálního krvácení a na končetiny na spontánní intramuskulární krvácení.

Monitorování antikoagulancií závisí na přípravku zvoleném k léčbě: U warfarinu se INR odebírá denně, u heparinu se PTT odebírá každých 6 hodin, dokud není stabilní, poté denně, a u LMWH se sleduje hladina anti-Xa, pokud má pacient zhoršenou funkci ledvin nebo velmi nízkou či vysokou hmotnost.

Počet krevních destiček by se měl denně sledovat u HIT a hemoglobin/hematokrit (Hgb/Hct) u známek krvácení. Funkce ledvin by měla být sledována, pokud je narušena nebo hrozí její změna (nedávná expozice kontrastní látce u vysoce rizikového pacienta) nebo pokud pacient užívá LMWH, protože může být nutné upravit dávku nebo ji nahradit nefrakcionovaným heparinem.

Pacienti s APS a žilní trombózou jsou obvykle léčeni antikoagulační léčbou na dobu neurčitou vzhledem k vysokému riziku recidivy, pokud je antikoagulace ukončena. Uvádí se, že počet recidiv po ukončení antikoagulační léčby dosahuje 20-30 % ročně.

Jelikož INR může nadhodnocovat antikoagulační účinek warfarinu (protilátky mohou způsobit falešné zvýšení INR), je třeba stanovit spolehlivost INR. To se provádí měřením hladin chromogenního faktoru X nebo faktoru II současně s INR. Pokud tyto hodnoty nekorelují (INR 3 zhruba koreluje s hladinou faktoru X 40 %, zatímco INR 2 koreluje s hladinou faktoru X 20 %), mělo by se od sledování INR upustit a místo toho by se měly sledovat hladiny chromogenních faktorů. Pokud tento typ monitorování není k dispozici, lze zvážit dlouhodobou parenterální antikoagulaci. Ačkoli k datu této aktualizace probíhají studie, žádné z nových přímo působících perorálních antikoagulancií, včetně dabigatranu, rivaroxabanu, apixabanu nebo edoxabanu, nebylo u pacientů s APS dobře vyhodnoceno a nemělo by se u tohoto onemocnění používat.

Někteří odborníci volí pro sekundární prevenci nekardioembolické cévní mozkové příhody u pacientů s APS místo warfarinu aspirin nebo klopidogrel na základě výsledků prospektivní studie, která neprokázala žádný přínos warfarinu oproti aspirinu. V této studii však nebyla k definici APS použita kritéria Sapporo, takže existuje obava, že výsledky této studie nejsou použitelné pro skutečné pacienty s APS.

Mnoho pacientů s APS bude mít na počátku zvýšený PTT. To může činit titraci heparinu náročnou. U těchto pacientů je lepší volbou LMWH. Pokud to není možné z důvodu renální insuficience nebo potřeby okamžité reverzní léčby, lze použít heparin. Hladina heparinu by měla být použita spíše jako vodítko pro dávkování než PTT.

N/A

Volba parenterálního antikoagulancia by měla zohlednit funkci ledvin. Vzhledem k tomu, že LMWH se vylučuje ledvinami, je nefrakcionovaný heparin preferovaným přípravkem, pokud je clearance kreatininu (CrCL) nižší než 30 mililitrů/minutu (ml/min).

Warfarin může být obtížné monitorovat u pacientů s onemocněním jater kvůli zvýšenému výchozímu INR. U těchto pacientů může být lepší volbou dlouhodobý injekční LMWH.

Není třeba měnit standardní léčbu.

Pacienti s APS mají akcelerované aterosklerotické onemocnění. Měla by být zahájena agresivní léčba hyperlipidemie.

Žádná změna ve standardním managementu. Deficit vitaminu D by měl být léčen agresivně, protože hypovitaminóza D je spojena s APS, ačkoli kauzální souvislost nebyla jednoznačně prokázána.

Žádná změna ve standardním managementu.

Žádná změna ve standardním managementu.

Žádná změna ve standardním managementu.

Žádná změna ve standardním managementu.

Žádná změna ve standardním managementu.

Žádná změna ve standardním managementu.

Z výpisu by mělo být zcela jasné, že pacient je na plné dávce antikoagulace, takže následující výzvy budou u kryjícího poskytovatele registrovány jako „červené vlajky“: bolest hlavy, špatně kontrolovaná hypertenze, pád, ztráta kapačního přístupu pro kapačku heparinu, změna úrovně vědomí. Poskytovatelé by si měli být vědomi rizika trombózy navzdory antikoagulaci a vzácné progrese do CAPS.

Délka pobytu se liší podle prezentace.

Různí se podle prezentace.

Všichni pacienti propuštění na antikoagulaci by měli být pečlivě sledováni za účelem monitorování, ne déle než týden po propuštění, ale v mnoha případech dříve. Podrobné odhlášení poskytovateli antikoagulační léčby má zásadní význam vzhledem k vysoce rizikové medikaci a vysokému počtu komplikací v době přechodu.

Zpravidla je sledování prováděno specializovanou antikoagulační klinikou. Pacienti s APS by měli být odesláni ke specialistům se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění, včetně hematologických a revmatologických konzultantů.

Viz výše.

Pokud je pacient propuštěn na warfarinu, mělo by být v den propuštění provedeno INR a také kompletní krevní obraz (CBC).

První návštěva po hospitalizaci za účelem sledování antikoagulační léčby bude zahrnovat kontrolu INR, CBC a kreatininu (v případě zhoršené funkce ledvin).

Před propuštěním by měl poskytovatel potvrdit, že pacient není ohrožen pádem, je schopen se dostavit na kontrolní schůzky a může si aplikovat injekce (pokud je to nutné). Nedostavení se k následné kontrole antikoagulace může mít devastující účinky. Pokud je pacient křehký, může být indikována konzultace s fyzioterapeutem. Pokud je u pacienta předpokládáno riziko pádu, mělo by být zváženo posouzení bezpečnosti domova s odstraněním překážek.

Pokud je pacient dekondiční, lze zvážit krátkodobou rehabilitaci. Poskytovatel by měl mít nízký práh pro zajištění domácí ošetřovatelské péče pro výuku medikace vzhledem ke složitosti podávání antikoagulancií (LMWH) nebo nutnosti dietní stáze (warfarin).

APS je získané trombotické onemocnění, které obvykle vede k doporučení časově neomezené antikoagulace. Antikoagulace poskytne vynikající ochranu před recidivující trombózou za předpokladu pravidelného užívání léků a vhodného monitorování.

Pokud dojde k recidivě, bývá na stejné straně oběhu, jako byla původní prezentace: pacienti s žilní tromboembolií mají recidivující VTE, zatímco pacienti s trombózou na arteriální straně oběhu mají arteriální příhody.

Před propuštěním by mělo být dokončeno komplexní poučení o antikoagulační léčbě, včetně:

• Známek a příznaků trombózy a krvácení.

• Nutnosti okamžitě informovat svého poskytovatele v případě závažného pádu, úrazu hlavy nebo nových léků.

• Potřebě přísného dodržování medikace a následné kontroly při každé plánované kontrole antikoagulační léčby.

• Potřebě upozornit poskytovatele antikoagulační léčby na plánované zákroky, které mohou vyžadovat přerušení antikoagulační léčby.

• Důležitost antikoncepce pro pacientky ve fertilním věku, které užívají warfarin, a důležitost vyžádání si informací od vysoce rizikového porodnictví, pokud uvažují o těhotenství.

• Poradenství v oblasti výživy s důrazem na dietní stázu (nikoliv vyloučení zeleniny).

Neexistují žádná základní bezpečnostní opatření, která by se týkala konkrétně APS, ačkoliv existují základní opatření pro prevenci a léčbu VTE, která se vztahují na pacienty s APS. Patří mezi ně opatření pro vhodnou překryvnou léčbu při zahájení nebo obnovení léčby warfarinem při VTE (pacienti na warfarinu by měli dostávat překryvnou léčbu parenterálním antikoagulans po dobu 24 hodin poté, co INR poprvé dosáhne hodnoty 2); vhodné dávkování léků a monitorování trombocytů u pacientů, kteří dostávají intravenózní nefrakcionovaný heparin; a výskyt VTE, kterému lze potenciálně předcházet v nemocnici.

Viz kapitola o poradenství.

Cohen, D. „Diagnostika a léčba antifosfolipidového syndromu“. . 340. svazek. 2010. s. c2541

Giannakopoulos, B. „Jak léčím antifosfolipidový syndrom“. . sv. 114. 2009. s. 2020-2030.

Erkan, D, Aguiar, CL, Andrade, D, Cohen, H, Cuadrado, MJ, Danowski, A. „14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies: task force report on antiphospholipid syndrome treatment trends“. Autoimmunity reviews. vol. 13. 2014. s. 685-96.

Favaloro, E. „Laboratorní testování a identifikace antifosfolipidových protilátek a antifosfolipidového syndromu: Potpourri problémů, komplikace možných řešení“. . svazek 34. 2008. str. 389-409.

Giannakopoulos, B, Krilis, SA. „Patogeneze antifosfolipidového syndromu“. The New England journal of medicine. sv. 368. 2013. s. 1033-44.

Holbrook, A. „Evidence-based management of Anticoagulant Therapy“. . vol. 141. 2012. s. e152s-e184s.

Lim, W. „Antifosfolipidový syndrom“. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. vol. 2013. 2013. s. 675-803.

Miyakis, S, Lockshin, MD, Atsumi, T, Branch, DW, Brey, RL, Cervera, R. „International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS)“. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. vol. 4. 2006. pp. 295-306.

Sciascia, S, Lopez-Pedrera, C, Roccatello, D, Cuadrado, MJ. „Katastrofický antifosfolipidový syndrom (CAPS)“. Best Pract Res Clin Rheumatol. vol. 26. 2012. s. 535-41.