Přihlásit se k odběru
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio
Zpět na Healio
Ve vývoji jsou desítky vakcín a monoklonálních protilátek proti respiračnímu syncytiálnímu viru a mnozí odborníci se shodují, že příští desetiletí může konečně přinést nové nástroje pro prevenci tohoto celosvětově významného respiračního patogenu.
Infectious Diseases in Children oslovil čtyři odborníky – doktora Pedra A. Piedru, profesora virologie, mikrobiologie a pediatrie na Baylor College of Medicine; doktorku Jennifer E. Schuster, MSCI, specialistku na dětské infekční nemoci v Children’s Mercy Kansas City a docentku pediatrie na University of Missouri-Kansas City School of Medicine; Johna V. Williams, MD, vedoucí oddělení dětských infekčních nemocí v UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh; a Peter F. Wright, MD, profesor pediatrie na Geisel School of Medicine v Dartmouthu – komu by vakcína proti RSV nejvíce prospěla a proč.
Chcete-li se dozvědět více o vývoji vakcíny proti RSV, přečtěte si náš titulní článek.
Piedra: RSV je celosvětově hlavním respiračním patogenem postihujícím děti mladší 5 let a je hlavní příčinou zápalu plic a bronchiolitidy u malých dětí. Téměř polovina úmrtí se vyskytuje u dětí mladších 6 měsíců a většina hospitalizací souvisejících s RSV se objevuje během prvních 6 měsíců života, přičemž vrcholí ve druhém a třetím měsíci, kdy dochází k rozpadu mateřských protilátek.
Od svého objevu v roce 1956 epidemiologické studie rychle identifikovaly RSV jako významný respirační patogen u malých dětí. V polovině 60. let 20. století byly provedeny první velké vakcinační studie s vakcínou proti RSV inaktivovanou formalínem a precipitovanou hliníkem, které vedly k zesílení respiračních onemocnění u dětí mladších 2 let při následné infekci RSV. Tento fenomén zvýšeného respiračního onemocnění na mnoho let utlumil nadšení pro vývoj vakcín proti RSV pro kojence.
V průběhu následujících 60 let došlo k významnému rozšíření poznatků v oblasti epidemiologie, patogeneze, imunologie, molekulární virologie a regulační vědy pro RSV, které nasměrovaly vakcinologii na novou úroveň. Bylo prokázáno, že vysoké množství RSV specifických neutralizačních protilátek podávaných buď jako intravenózní imunoglobulin, nebo jako preparát monoklonálních protilátek je účinné proti prevenci závažné RSV infekce u kojenců. Tyto klinické studie poskytly plán pro imunizační strategie zaměřené na kojence během prvních 6 měsíců života prostřednictvím imunizace matky nebo použitím vysoce účinných monoklonálních protilátek.
Přístup mateřské imunizace vakcínou proti RSV-F v současné době dokončuje fázi 3 studie u těhotných matek s cílem chránit kojence před infekcí dolních cest dýchacích (LRTI) RSV s hypoxemií po dobu nejméně prvních 90 dnů života. Výsledky průběžné analýzy účinnosti se očekávají počátkem roku 2019. Ve studii fáze 2b je vysoce účinná monoklonální protilátka s prodlouženým poločasem rozpadu hodnocena u zdravých předčasně narozených dětí, které jsou v gestačním věku 29 až 35 týdnů a vstupují do svého prvního RSV období, za účelem prevence lékařsky ošetřených RSV LRTI.
Další vakcinační přístupy zaměřené na malé kojence jsou v rané fázi (fáze 1) klinického vývoje s živými RSV vakcínami nebo v pozdější fázi (fáze 2) klinického vývoje s rekombinantním vektorovým vakcinačním přístupem.
Tato doba je slibná v tom, že RSV vakcíny a vysoce účinná monoklonální protilátka s prodlouženým poločasem postoupily do pozdní fáze klinického vývoje pro prevenci RSV LRTI u kojenců. Panuje velké nadšení, že se ukáže, že tyto zákroky jsou dobře tolerované, bezpečné a vysoce účinné proti středně závažnému až závažnému RSV onemocnění u zdravých kojenců. Kromě toho bude třeba, aby tyto přípravky, pokud je regulační orgány povolí, byly cenově dostupné a s rovným přístupem pro celosvětovou komunitu za účelem prevence úmrtnosti a nemocnosti související s RSV u kojenců.
Schuster: RSV je hlavní příčinou lékařsky ošetřených akutních respiračních onemocnění u dětí i dospělých starších 65 let a virus cirkuluje každoročně. K primární infekci obvykle dochází u kojenců a batolat, ale k reinfekci může dojít v průběhu celého života a dospělí jsou rovněž ohroženi morbiditou a mortalitou související s RSV. RSV je vhodným cílem pro vývoj vakcíny vzhledem ke každoročním epidemiím, reinfekci v průběhu života a vysoké nemocnosti a úmrtnosti u širokého spektra hostitelů, včetně malých dětí a starších dospělých. V současné době probíhají výzkumné studie mnoha vakcín.
Největší dopad má onemocnění RSV na malé děti. U dětí mladších 5 let způsobuje RSV ročně více než 2 miliony ambulantních návštěv a více než 57 000 hospitalizací. Většina infikovaných ambulantně ošetřených a hospitalizovaných dětí je mladších 24 měsíců, přičemž počet hospitalizací činí v průměru 5,2 na 1 000 dětí. Většina dětí hospitalizovaných s RSV infekcí (66-79 %) byla předtím zdravá, což naznačuje, že účinná vakcína by pravděpodobně měla široký přínos pro všechny malé děti, kromě vysoce rizikových dětí, jako jsou děti s nedonošeností nebo základním kardiopulmonálním onemocněním. Očkování by však muselo začít v raném kojeneckém věku, aby poskytlo optimální ochranu malým dětem.
Očkování matek je alternativní strategií zaměřenou na ochranu nejmenších dětí. Děti mladší 6 měsíců mají nejvyšší míru hospitalizací (17 na 1 000 dětí) a míra hospitalizací se s klesajícím věkem stále zvyšuje. Nejvyšší míra hospitalizací se vyskytuje u dětí mladších než 1 měsíc, tedy u populace, která by neměla prospěch z očkování kojenců, ale může mít prospěch z očkování matek. Protilátky proti RSV se po infekci matky účinně přenášejí z matky na dítě transplacentárně, takže pasivní imunita z imunizace matky proti RSV, podobně jako imunizace matky proti černému kašli, může být ochranou pro děti, které jsou příliš malé na to, aby dostaly sérii vakcín proti RSV pro kojence. Kromě toho je RSV hlavní příčinou febrilní akutní infekce dolních cest dýchacích u těhotných žen. Imunizace matek by proto mohla být prospěšnou strategií, protože poskytuje aktivní i pasivní imunitu, a to jak matce, tak kojenci.
Ačkoli je RSV běžně považován za dětské onemocnění, u dospělých se vyskytuje vysoká nemocnost a úmrtnost, přičemž u dospělých ve věku 65 let a starších dochází ročně ke 177 000 hospitalizacím a 14 000 úmrtím. U starších a vysoce rizikových dospělých soupeří v zátěži onemocnění u hospitalizovaných pacientů chřipka A; ve velké kohortě 15 % pacientů infikovaných RSV vyžadovalo intenzivní péči a 8 % zemřelo. Starší a vysoce rizikoví dospělí tak zůstávají další skupinou, která může mít z vakcíny proti RSV prospěch.
Je to vzrušující období v oblasti RSV. Díky mnoha novým vakcínám, které jsou ve vývoji, se blížíme k tomu, abychom měli účinný prostředek proti tomuto onemocnění. Je však třeba provést další epidemiologické studie, aby bylo možné určit optimální cílové skupiny pro tato preventivní opatření.
Williams: Nejzávažnější onemocnění v důsledku RSV se vyskytuje u velmi malých kojenců a vysoce rizikových dětí, jako jsou děti, které se narodily předčasně nebo mají astma či srdeční onemocnění, dospělí starší 65 let, kteří mohou mít základní zdravotní potíže, a pacienti s oslabenou imunitou.
Existuje několik různých skupin pacientů, kteří trpí závažným a smrtelným RSV onemocněním, ale součástí problému je, že jeden typ vakcíny nemůže chránit všechny tyto různé skupiny kvůli rozdílným imunitním reakcím.
Věk vrcholu hospitalizace v důsledku RSV u jinak zdravých kojenců ve Spojených státech je kolem 2 až 3 měsíců věku. Tito kojenci by byli klíčovou skupinou, kterou je třeba chránit. Nejlepším přístupem je pravděpodobně očkování matky, stejně jako se provádí u tetanu a černého kašle. V těchto případech neočkujeme děti, ale matky během těhotenství.
Starší kojenci a děti s rizikovými faktory, včetně srdečních a plicních onemocnění, vrozených srdečních vad, astmatu a cystické fibrózy, by mohli dostat různé vakcíny později během prvního roku života. Tato skupina by měla začít s očkováním mezi 2. a 6. měsícem věku.
Další významnou rizikovou skupinou, která by měla být cílem očkování, jsou starší dospělí se základními zdravotními problémy, jako je rozedma plic a onemocnění srdce. Tato skupina se s odchodem baby boomu do důchodu rozrůstá a přibývá starších dospělých.
Ačkoli pro tyto různé skupiny mohou být zapotřebí různé vakcíny, existuje pro to precedens. Příkladem je vakcína proti pásovému oparu pro starší dospělé, která je na trhu již několik let. Jedná se v podstatě o silnější verzi dětské vakcíny proti planým neštovicím.
Je pravděpodobné, že vakcína pro starší dospělé bude jiná než ta, která by byla vyvinuta pro děti, a je docela možné, že by mohly existovat dvě nebo tři různé vakcíny.
Pro ochranu nejmenších dětí je třeba vakcína, kterou lze použít v pozdním stadiu těhotenství. Bezpečnost je kvůli těhotenství nesmírně důležitá. Živé vakcíny se u těhotných žen obvykle nepoužívají.
U starších kojenců nebo dospělých však může být živá vakcína účinnější než neživá nebo usmrcená vakcína.
Starší dospělí mohou potřebovat silnější a účinnější vakcínu než mladší kojenci a děti, podobně jako je tomu u vakcíny proti pásovému oparu. Dalším problémem při vývoji vakcíny pro starší dospělé je skutečnost, že tato populace byla RSV infikována po celý život, takže se u ní vytvořila určitá imunita, ale ne nutně dostatečná k ochraně. To by mohlo ovlivnit vývoj vakcíny pro tuto populaci.
Shrnem lze říci, že klíčové cílové skupiny vakcíny proti RSV mají výrazně odlišnou imunitní odpověď a obavy o bezpečnost, proto je pravděpodobné, že budou zapotřebí dvě nebo tři různé vakcíny a vakcinační strategie.
V současné době provádí několik společností zkoušky vakcíny, přičemž několik z nich je ve fázi 1 a 2 a nejméně jedna ve fázi 3 vývoje. Je možné, že licencovaná vakcína bude na trhu do 5 let, ale je pravděpodobné, že vakcína bude k dispozici do 10 let
Wright: Na koho by se měla zaměřit? Záleží na konečném složení úspěšné vakcíny. V tuto chvíli nemáme žádnou vakcínu, která by prokazatelně fungovala.
Pro strategii univerzální vakcíny se studuje několik scénářů. Jedním z nich je samotná imunizace matek. Dalším je imunizace kojenců a třetím je kombinovaná imunizace matky a kojence.
Jednou strategií by mohla být samotná imunizace matky, která by se snažila zvýšit hladinu protilátek u kojence po narození a zabránit tak závažnějšímu onemocnění. Druhou by byla přímá imunizace kojenců v poměrně nízkém věku, protože k většině hospitalizací pro RSV dochází během prvních 6 měsíců života a k mnoha z nich během prvních 3 měsíců života.
Třetím by byla kombinace imunizace matky a kojence, kdy by matka byla imunizována ve třetím trimestru těhotenství, aby se její hladina protilátek v době porodu naopak přenesla na kojence přes placentu. Hladina protilátek u kojence by byla vyšší v prvních dvou měsících života, což by mělo zajistit ochranu před závažnějším RSV onemocněním. Poté by byla kojencům podána vakcína, která by dále posílila jejich imunitu.
Univerzální vakcinační strategie by byla založena na tom, který přístup je nejúčinnější.
Mohlo by být místo pro více než jednu vakcínu nebo jednu strategii, ale nakonec by se ukázalo, že jedna z těchto vakcinačních strategií je nejúčinnější. A ta by se stala vakcinačním přístupem volby.
Pravděpodobně bude trvat nejméně 10 let, než budeme mít vakcínu, která bude licencovaná a bude se běžně používat. Zda bude některý z těchto vakcinačních přístupů skutečně účinný, se dozvíme podstatně dříve. Následné kroky, včetně rozsáhlejších zkoušek ke zjištění bezpečnosti a výrobních kapacit v USA a možná i celosvětově, si však vyžádají určitý čas.
Protože onemocnění RSV je u malých dětí téměř všeobecné, přičemž zhruba 50 % dětí se nakazí v prvním roce života, u velmi podstatného počtu z nich se onemocnění projeví jedním ze tří způsobů. Vyžadují návštěvu pediatra, přicházejí na pohotovost nebo jsou hospitalizovány.
Jedná se o onemocnění, které se zcela předvídatelně vyskytuje velmi sezónně, v zimních měsících v USA. jinde ve světě se sezóna RSV může lišit. Existují uznávané rizikové faktory, včetně nedonošenosti a základního kardiovaskulárního onemocnění, které ovlivňují riziko závažnějšího onemocnění.
Ačkoli RSV není v USA běžnou příčinou úmrtí, má na základě četnosti onemocnění značnou ekonomickou a zdravotní zátěž.
- CDC. Respirační syncytiální virová infekce (RSV). Trendy a sledování. https://www.cdc.gov/rsv/research/us-surveillance.html. Přístupné v srpnu. 27, 2018
- Chu HY, et al. J Clin Virol. 2017;doi:10.1016/j.jcv.2017.08.017.
- ClinicalTrials.gov. Identifikátor: NCT02624947. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02624947. Přístup 29. srpna 2018.
- Falsey AR, et al. N Engl J Med. 2005;doi:10.1056/NEJMoa043951.
- Hall CB, et al. Pediatrics. 2013;doi:10.1542/peds.2013-0303.
- Hall CB, et al. N Engl J Med. 2009;doi:10.1056/NEJMoa0804877.
- Hause AM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy167.
ClinicalTrials.gov. Identifikátor: …………………: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Přístup 29. srpna 2018.
Disclosures: Piedra uvádí, že obdržel grantovou podporu a působí jako vědecký poradce společnosti Novavax; obdržel grantovou podporu od společnosti Janssen; je členem rady pro sledování údajů a bezpečnosti společnosti Pfizer; působí jako vědecký poradce společností AstraZeneca a Sanofi-Pasteur; a působí jako poradce společnosti Merck. Schuster uvádí, že očekává, že získá výzkumnou podporu pro klinické studie související s RSV od společností Janssen a Merck. Williams uvádí, že je členem vědecké poradní rady společnosti Quidel Corporation a působí v nezávislém výboru pro monitorování údajů společnosti GlaxoSmithKline. Wright uvádí, že působí jako poradce ve vědeckých radách několika společností, které pracují na vývoji vakcíny proti RSV, včetně společností GlaxoSmithKline a Sanofi Pasteur.
Přihlásit se k odběru
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio
Zpět na Healio
.