Abstrakt

Vitamin D má imunomodulační účinky na vrozený i adaptivní imunitní systém, což může vysvětlovat rostoucí počet důkazů spojujících vitamin D s alergickými onemocněními. Je známo množství studií popisujících příznivý vliv vitaminu D na prevalenci a závažnost atopické dermatitidy (AD). Byla však také publikována pozorování spojující vysoké hladiny vitaminu D se zvýšeným rizikem vzniku AD, což fakticky vyvolalo kontroverzi. V tomto článku podáváme přehled existující literatury o souvislosti mezi AD a hladinou vitaminu D se zaměřením na dětský věk. K dnešnímu dni není role vitaminu D u Alzheimerovy choroby zdaleka jasná; k potvrzení slibné terapeutické role suplementace vitaminem D u Alzheimerovy choroby v dětství jsou zapotřebí zejména další studie.

1. Úvod

Atopická dermatitida (AD) je běžné chronické zánětlivé onemocnění, které je klinicky charakterizováno pruritem, ekzémovými lézemi a defektní epidermální bariérou .

AD postihuje především děti, ale může se vyskytnout i u dospělých ; tito pacienti vykazují jak narušenou funkci kožní bariéry, tak defekty vrozené kožní imunity .

AD je často spojena s osobní nebo rodinnou anamnézou alergií typu I (alergická rýma a astma) a vyvíjí se na základě složité souhry environmentálních, genetických a imunologických faktorů.

Současná léčba závažného onemocnění je náročná, protože bezpečnostní profil dostupné systémové léčby omezuje její použití.

2. Vitamin D

Vitamin D (známý také jako cholekalciferol) je aktivní steroidní hormon. Funkce vitaminu D, tradičně spojovaná s homeostázou vápníku a fosfátů, je považována za velmi komplexní a v nedávných studiích byla zkoumána jeho potenciální role v kardiovaskulárních, nádorových a mikrobiálních infekcích a autoimunitních onemocněních . Nedávno se také diskutovalo o nedostatku a nedostatečnosti vitaminu D u pacientů s astmatem a alergickými onemocněními.

Dvě nezávislé cesty vedou k syntéze vitaminu D: fotochemické působení slunečního ultrafialového záření B (UVB) v kůži a specifické zdroje v potravě. Vitamin D z doplňků stravy může být přijímán jako vitamin D2 z rostlinných zdrojů nebo vitamin D3 z živočišných zdrojů .

Vitamin D3 je transportován do jater a je přeměněn na 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D). 25(OH)D se uvolňuje do oběhu a je transportován do ledvin, kde prochází další hydroxylací na 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25(OH)D). Tato sloučenina následně aktivuje receptor pro vitamin D (VDR) a reguluje expresi genů zapojených do metabolismu vápníku, proliferace, diferenciace, apoptózy a adaptivní imunity . Jedinci s vyšším fototypem, jejichž melanin funguje jako přirozený sluneční blok, ti, kteří hojně používají opalovací krémy, ti, kteří se zdržují převážně v interiéru, a ti, kteří žijí ve vysokých zeměpisných šířkách, vykazují sníženou syntézu vitaminu D .

Byl zdůrazněn inverzní vztah mezi sérovou koncentrací 25(OH)D a věkem. Důvod tohoto jevu je v současné době nejasný, i když někteří zastávají teorii, že starší děti mohou užívat méně perorálních doplňků nebo trávit méně času aktivitami venku .

Hladinu 1,25(OH)D mohou měnit také faktory jako obezita, gastrointestinální malabsorpce, parathormon, vápník, fosfor, fibroblastový růstový faktor a samotný 1,25(OH)D.

Hladina 25(OH)D 20-30 ng/ml představuje relativní nedostatečnost a <20 ng/ml definuje nedostatek . Údaje u dospělých naznačují, že hladiny vitaminu D nižší než přibližně 30 ng/ml jsou spojeny se změnami hladin parathormonu a také se střevním transportem vápníku . Na základě toho by hladina 25(OH)D v krvi nad 30 ng/ml měla přinést maximální zdraví lidského organismu. Ve skutečnosti se nedostatek vitaminu D stal veřejným zdravotním problémem. Ten je v posledních desetiletích z velké části připisován způsobu stravování a životnímu stylu . Děti i těhotné/kojící ženy jsou označovány za skupiny zvláště ohrožené nedostatkem vitaminu D .

Americká pediatrická akademie doporučuje denní příjem 400 IU vitaminu D pro kojence a děti, zatímco Institute of Medicine a The Endocrine Society doporučují 400 IU denně pro kojence a 600 IU denně pro děti od 1 do 18 let .

3. Vitamin D a imunitní regulace

Rozsah biologických účinků vitaminu D sahá dále než k homeostáze vápníku a kostnímu metabolismu. Vitamin D se vyznačuje imunomodulačními účinky na vrozený i adaptivní imunitní systém .

VDR, člen rodiny jaderných receptorů , byl nalezen na celé řadě imunitních buněk, zejména když je aktivován, jako jsou makrofágy a T a B lymfocyty .

Bylo prokázáno, že aktivace VDR na dendritických buňkách moduluje toleranci těchto antigen prezentujících buněk v adaptivních imunitních reakcích. Podrobněji je odpověď Th2 buněk posílena nejen inhibicí Th1, ale také v důsledku posunu rovnováhy směrem k Th2 ; byl také zaznamenán vliv na diferenciaci naivních T buněk v Th2 buňky .

V souladu s výše uvedeným Boonstra et al. prokázali, že vitamin D inhibuje produkci IFN-γ a podporuje produkci IL-4, IL-5 a IL-10 na myším modelu.

Tyto studie naznačují, že nedostatky v hladinách a/nebo signalizaci vitaminu D by upřednostňovaly převažující Th2 odpověď a že přítomnost vitaminu D sice potlačuje Th1 účinky, ale zároveň podporuje Th2 odpověď. Nicméně omezené údaje ukázaly, že vitamin D může spíše tlumit než podporovat Th2 odpovědi.

4. Vitamin D a funkce kožní bariéry

Vitamin D se také podílí na tvorbě stratum corneum bariéry, a to prostřednictvím syntézy proteinů (např. filagrinu) a regulace proliferace a diferenciace keratinocytů.

Vitamin D stimuluje produkci a regulaci kožních antimikrobiálních peptidů, jako jsou katelicidiny . Z předpokládaných mechanismů se zdá, že se na tom podílí především působení na Toll-like receptor 2.

Antimikrobiální peptidy vykazují jak přímou antimikrobiální aktivitu, tak indukovanou buněčnou odpověď hostitele, která vede k uvolňování cytokinů, zánětu a angiogenezi.

Vzhledem k výše uvedeným skutečnostem může nedostatek vitaminu D predisponovat pacienty s AD k superinfekci kůže zlatým stafylokokem nebo jeho superantigeny .

5. Hladina vitaminu D a závažnost a prevalence AD

Málo studií hodnotilo prevalenci a závažnost AD u dětí s nedostatkem vitaminu D.

Oren et al. ve studii případů a kontrol na 290 obézních pacientech prokázali, že 5 % pacientů s nedostatkem vitaminu D mělo AD ve srovnání s 1 % ve skupině s dostatkem vitaminu D. Ve studii bylo zjištěno, že 5 % pacientů s nedostatkem vitaminu D mělo AD. Na druhou stranu nebyla zaznamenána žádná významná souvislost s astmatem nebo alergickou rýmou.

Peroni et al. studovali 37 dětí s AD s mírným (), středně těžkým () nebo těžkým () onemocněním pomocí indexu SCORAD. Zaznamenali, že sérové hladiny 25(OH)D byly vyšší u pacientů postižených lehkou formou AD ve srovnání s pacienty se středně těžkou nebo těžkou formou AD. K podobným výsledkům dospěli El Taieb et al, kteří porovnávali 29 dětí s AD s kontrolní skupinou 30 zdravých jedinců, a Wang et al, kteří vzali v úvahu 498 hongkongských čínských dětí postižených AD a porovnali je s 328 kontrolními osobami. Celkově se zdá, že tyto údaje naznačují, že nedostatek vitaminu D souvisí se závažností AD.

Existuje však mnoho kontroverzí. Navzdory výše uvedeným důkazům má několik autorů protichůdné výsledky .

Bäck et al. pozorovali, že vyšší příjem vitaminu D během prvního roku života souvisí se zvýšeným rizikem ekzému ve věku šesti let. Prostřednictvím poštovního dotazníku bylo vyšetřeno 123 dětí, které zjišťovaly kumulativní výskyt AD, alergické rýmy nebo astmatu v 6 letech věku. Bez ohledu na rodinnou anamnézu atopie se AD častěji vyskytovala u dětí s nejvyšším příjmem vitaminu D.

Prostřednictvím celostátního průřezového průzkumu 9838 německých dětí a dospívajících s ekzémem Heimbeck et al. zjistili v multivariační analýze významně nižší riziko ekzému u nejnižšího kvartilu sérového příjmu vitaminu D ve srovnání s referenčním kvartilem.

Chiu et al. hodnotili 94 dětí ve věku 1 až 16 let žijících v městském Milwaukee (USA) a nezjistili statisticky významnou souvislost mezi hladinou vitaminu D a závažností AD. Dále měly děti s lehkou formou AD nižší sérové hladiny 25(OH)D než pacienti se středně těžkou a těžkou formou onemocnění, ačkoli tento rozdíl nebyl statisticky významný.

Závěrem lze říci, že ačkoli převažují práce poukazující na vitamin D jako na ochranný faktor, různé studie jej ve skutečnosti označují za rizikový faktor AD. Tyto kontroverzní výsledky by mohly být vysvětleny hypotézou Bensona a kol , kteří navrhli bimodální a/nebo genderově specifický vztah mezi vitaminem D a alergickými kožními onemocněními. Hyppönen et al. rovněž prokázali statisticky významný nelineární vztah mezi sérovým 25(OH)D a sérovým IgE, který by mohl tento rozpor vysvětlit. Ve skutečnosti měli pacienti s nízkou hladinou vitaminu D (<10 ng/ml) nebo s velmi vysokou hladinou vitaminu D v séru (>54 ng/ml) významně vyšší hladiny IgE než zdraví jedinci (40-50 ng/ml). Následná korekce sérových koncentrací vitaminu D hladinu IgE významně snížila.

6. Vliv klimatu na AD a vitaminu D

Je dobře známo, že klima a vystavení slunci/UVB obecně příznivě ovlivňují klinický průběh AD. Jako příklad lze uvést vyšší výskyt AD u dětí, které se narodily na podzim a v zimě . Podobně se AD obvykle zhoršuje v zimě v důsledku snížené expozice slunečnímu záření a vyšší výskyt dermatózy byl zaznamenán v zemích s vyšší zeměpisnou šířkou .

Protože expozice slunci/UVB zvyšuje hladinu vitaminu D v séru, někteří autoři logicky předpokládají, že klinické zlepšení AD vlivem slunce/UVB může být na molekulární úrovni zprostředkováno vitaminem D.

To podporuje pozorování, že nedostatek vitaminu D je spojen se závažnějšími kožními lézemi lokalizovanými na místech těla, která nejsou vystavena slunci . To by bylo důsledkem snížené produkce vitaminu D v krytých oblastech kůže, což by svědčilo o lokálním ochranném účinku vitaminu D proti vzniku lézí AD.

Naproti tomu Thyssen et al. na pěti různých populačních vzorcích prokázali, že u nositelů mutací filagrinu byly zjištěny významně vyšší koncentrace vitaminu D v séru. To nepřímo zpochybňuje hypotézu, že zvýšený výskyt atopického onemocnění může být důsledkem nedostatku vitaminu D sekundárně způsobeného sníženou expozicí slunečnímu/UVB záření.

7. Asociace alergické senzibilizace na AD a vitamin D

Lee et al. , studující AD u 157 pacientů, z nichž 73,3 % bylo ve věku 0-15 let, prokázali, že u 36 pacientů s diagnostikovanou senzibilizací na potraviny byly průměrné sérové hladiny vitaminu D významně vyšší u pacientů s mírnou AD ( ng/ml) ve srovnání s pacienty se středně těžkou ( ng/ml) nebo těžkou AD ( ng/ml).

Mohiuddin et al. tyto výsledky potvrdili a dále ukázali, že u pacientů s těžkou AD se s každým zvýšením sérové hladiny 25(OH)D o 1 jednotku snížila pravděpodobnost vzniku potravinové alergie o 6 %.

Nakonec při hodnocení sedmdesáti tří dětí s AD Akan et al. prokázali negativní korelaci mezi SCORAD a sérovou hladinou vitaminu D u alergicky senzibilizovaných jedinců, zatímco ve skupině bez senzibilizace nebyla zaznamenána žádná korelace.

8. Vitamin D u těhotných a kojících žen a AD

8.1. Vitamin D u těhotných a kojících žen a AD

8.2. Vitamin D u těhotných a kojících žen. Hladiny vitaminu D v těhotenství

O profilu vitaminu D u matky během těhotenství se také dlouho diskutovalo. Camargo Jr. a kol. nezaznamenali snížené riziko AD u dětí, jejichž matky měly vyšší příjem vitaminu D.

Gale a kol. uvádějí, že vysoké hodnoty vitaminu D během těhotenství mohou být škodlivé i s ohledem na rozvoj alergických onemocnění: děti, jejichž matky měly během těhotenství koncentraci 25(OH)D vyšší než 30 ng/ml, měly při vyšetření v 9 měsících zvýšené riziko atopického ekzému ve srovnání s dětmi, jejichž matky měly koncentraci nižší než 12 ng/ml.

Naopak jiné studie prokázaly, že děti narozené matkám s nízkým příjmem ryb nebo vitaminu D během těhotenství měly zvýšenou prevalenci AD .

8.2. Hladiny vitaminu D v pupečníku v séru

Nakonec Baïz et al. pozorovali významnou inverzní souvislost mezi hladinami 25(OH)D v pupečníku v séru a rizikem přechodného časného sípání a AD ve věku 1, 2, 3 a 5 let. Podobné výsledky zjistili Jones et al. a prokázali, že s každým zvýšením hladiny vitaminu D v pupečníkové krvi o 4 ng/ml se riziko ekzému snížilo o 13,3 %. Z patogenetického hlediska jsou výše uvedená pozorování podpořena důkazy, které naznačují, že nízké hladiny cirkulujícího 25(OH)D přispívají k nízkým hladinám IL-10, který je spojen zejména s antialergickými vlastnostmi. Existují však i důkazy o opaku. Chi et al. prokázali inverzní souvislost mezi hladinou vitaminu D v pupečníkové plazmě a počtem T-regulačních buněk.

8.3. Hladiny vitaminu D u kojících žen

Existují důkazy, že kojení v prvních čtyřech měsících života může snížit riziko vzniku dětského ekzému ve 4 letech věku .

Bäck et al. také prokázali, že kojení je obecně spojeno s nízkým příjmem vitaminu D, na rozdíl od náhradní výživy a mléčných nápojů obohacených vitaminem D, které poskytují podstatně vyšší příjem.

S cílem objasnit, zda suplementace vitaminu D matkou během kojení zlepšuje kojenecký ekzém a další následné alergické poruchy, byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie na 164 kojících matkách kojenců s obličejovým ekzémem.

Analýza ukázala, že suplementace vitaminem D nemusí snížit závažnost kojeneckého ekzému ve 3 měsících věku, ale může spíše zvýšit riziko pozdější potravinové alergie až do 2 let věku. Mezi limity této studie patří velký počet subjektů ztracených při sledování a obecná diagnóza obličejového ekzému (která zahrnuje jiné stavy než AD).

Potvrzení této asociace, Milner et al. odhalili, že časná kojenecká multivitamínová suplementace je spojena se zvýšeným rizikem potravinové alergie a astmatu u černošského etnika.

Údaje o příjmu vitaminu D ve stravě a vyšší prevalenci AD je však třeba hodnotit kriticky.

Tradičně se senzibilizace na potraviny a vyšší výskyt atopie u dětí dávají do souvislosti se zvýšenou střevní propustností. Proto by zvýšený výskyt AD u dětí s vyšším příjmem vitaminu D ve stravě mohl být spíše důsledkem takovéto časné alimentární expozice tomuto antigenu, než že by byl přímým důsledkem sérových hladin vitaminu D.

9. Polymorfismy genů pro vitamin D

V roce 2002 Heine et al. prokázali, že u dospělých s těžkými formami AD byly významně nadměrně zastoupeny polymorfismy genů VDR. Toto zjištění naznačuje, že VDR může ovlivňovat AD prostřednictvím regulace epidermálních bariérových funkcí a kožních imunitních reakcí.

Podle skutečnosti může VDR inhibovat dozrávání dendritických buněk a snižovat množství prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6 a TNF-α. Na základě tohoto zjištění lze usuzovat, že VDR má vliv na AD. Nicméně tento haplotyp se s vysokou frekvencí vyskytuje i ve zdravé populaci. Možná působí spíše jako kofaktor, který vyžaduje jeden nebo více environmentálních a genetických doplňkových prvků.

V roce 2014 Wang et al. uvedli genetickou asociační studii, ve které bylo zjištěno, že polymorfismus genu souvisejícího s vitaminem D rs4674343 na CYP27A1 chrání před atopickým ekzémem. Byly zkoumány i další geny (CYP2R1 a VDR), které mohou zvyšovat náchylnost k rozvoji ekzému, stejně jako měnit podíl eozinofilů a celkové množství IgE.

Zajímavé je pozorování van Belleho et al. ukázal, že některé polymorfismy v genech VDR a metabolismu by mohly představovat genetické faktory náchylnosti k autoimunitním onemocněním, i když k potvrzení tohoto tvrzení je třeba dalších důkazů.

Existují také důkazy o spojení rizika atopie a astmatu s polymorfismy v genech VDR .

10. Terapeutický přístup

10.1. Suplementace vitaminu D

Průzkum výživy srovnávající pacienty s AD () se zdravými kontrolami () prokázal, že pacienti s AD měli nižší příjem vitaminu D v potravě než kontrolní skupina. Hladiny vitaminu D v séru však nebyly měřeny.

Na základě tohoto zdůvodnění a uklidnění údaji získanými z observačních studií se následující klinické studie zabývaly terapeutickou úlohou suplementace vitaminu D při léčbě AD.

V roce 2008 byla provedena dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie u dětí s AD v zimním období s využitím režimu podávání 1 000 IU/den vitaminu D po dobu jednoho měsíce během zimy. Suplementaci dostávalo pět subjektů oproti placebu u šesti subjektů. Čtyři z pěti dětí, které dostávaly vitamin D, se zlepšily, zatímco v kontrolní skupině se zlepšilo pouze jedno ze šesti dětí. Studie však byla omezena malým počtem účastníků.

Další dobře navržené studie zaměřené výhradně na dětskou kohortu chybí, nicméně je k dispozici velké množství údajů o dospělé nebo smíšené populaci.

Javanbakht et al. provedli randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii na čtyřiceti pěti pacientech s AD. Klinické zlepšení bylo hodnoceno pomocí SCORAD, který se po 60 dnech významně snížil ve skupinách, které dostávaly vitamin D nebo E nebo oba vitaminy.

Větší studie rovněž prokázala významné snížení SCORAD po suplementaci vitaminem D. Ve skupině, která dostávala vitamin D nebo E nebo oba vitaminy, došlo k významnému snížení SCORAD. Třicet pacientů dostávalo vitamin D 1 600 IU/den a třicet pacientů placebo. Léčená skupina se po 60 dnech výrazně zlepšila a měla významně vyšší hodnoty vitaminu D v séru než na počátku, a to bez ohledu na počáteční závažnost AD. Ve skupině s placebem nebylo zlepšení významné.

Hata a kol. dále testovali třítýdenní suplementaci 1000 IU/den vitaminu D u 14 atopiků se středně těžkou až těžkou AD a prokázali významné zvýšení exprese katelicidinů v postižené kůži.

Mallbris a kol. to potvrdili tím, že prokázali, že vitamin D vede k produkci a aktivaci katelicidinů v keratinocytech. Výše uvedené údaje mohou vysvětlovat, proč se kožní infekce vyskytují častěji v zimě, kdy jsou keratinocyty méně stimulovány vitaminem D k produkci antimikrobiálních peptidů.

I přes všechny výše uvedené důkazy však v systematickém přehledu literatury z roku 2012 nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v závažnosti AD po suplementaci vitaminem D ve srovnání s placebem .

Ve snaze objasnit tuto problematiku provedli v roce 2013 Samochocki et al. studii, v níž bylo 20 z 95 pacientů vybráno k suplementaci vitaminem D (2000 IU perorálního cholekalciferolu denně); průměrné koncentrace 25(OH)D byly velmi nízké, mezi 4 a 15 ng/ml. Po suplementaci byl průměrný objektivní SCORAD i SCORAD index významně nižší než předtím. Stejně tak byly po suplementaci významně sníženy všechny parametry SCORAD s výjimkou lichenifikace. Po 3 měsících suplementace se hladina vitaminu D u většiny pacientů změnila z <10 ng/ml na 10-20 ng/ml. U celé suplementované skupiny se subjektivní parametr Patient Global Assessment pohyboval mezi 0 a 3 body (průměr 1,9). Po 3 měsících suplementace byla průměrná hladina celkového IgE významně nižší než předtím.

Jako důsledek v roce 2014 Borzutzky et al. popsali případ křivice z nedostatku vitaminu D u adolescenta s těžkou formou AD. Její sérová hladina 25(OH)D byla 4,8 ng/ml. Suplementace vitaminem D zvýšila její hladinu 25(OH)D na 17,6 ng/ml, přičemž došlo k normalizaci alkalické fosfatázy, parathormonu a vápníku a k výraznému zlepšení závažnosti AD. Tato zpráva spolu s pozorováním Samochockiho a kol. naznačuje, že zlepšení může být zřejmější v případě těžkého nedostatku vitaminu D.

10.2. Helioterapie

Různé studie se zaměřily na vliv helioterapie na hladinu vitaminu D i na závažnost AD. Vähävihu et al. hodnotili 23 pacientů s AD ze severských zemí před a po každodenní helioterapii v lednu () nebo březnu (). Před helioterapií mělo 17 z 23 pacientů nedostatek vitaminu D, po 2 týdnech terapie měli nedostatek pouze 4 pacienti. Za zmínku stojí, že byla prokázána pozitivní korelace mezi zvýšením hladiny vitaminu D a poklesem indexu SCORAD v březnu, nikoli však v lednu. Stejní autoři provedli později studii na 18 pacientech s AD. Z nich 16 mělo nedostatek vitaminu D a podstoupilo 15 sezení s úzkopásmovým UVB zářením. Tato terapie vedla k významnému zvýšení sérových hladin vitaminu D. Kromě toho bylo zaznamenáno významné snížení průměrné hodnoty SCORAD

10,3. Na základě těchto výsledků bylo zjištěno, že průměrná hladina vitaminu D v krvi je nižší než průměrná hladina SCORAD. Lokální terapie

Některá pozorování se dále zaměřila na objasnění úlohy lokálních analogů vitaminu D. Důkazy ukazují, že lokální aplikace analogu 1,25-dihydroxyvitaminu D je schopna vyvolat u myší erupci podobnou AD . Bylo objasněno, že tato reakce není pouhou dráždivou kontaktní dermatitidou, ale spíše procesem závislým na VDR a thymickém stromálním lymfopoetinu .

11. Závěry

Epidemiologické a klinické důkazy naznačují příznivou roli vitaminu D u AD. Tato pozorování jsou podpořena údaji ze základního výzkumu, které ukazují, že vitamin D působí na mnoho různých funkcí imunitních buněk. Jak se však takový komplexní systém může promítnout do výživových doporučení a doporučení pro suplementaci pro běžnou populaci, je třeba teprve pochopit.

Podobně se zdá, že vypracovat strategii pro využití vitaminu D v terapii AD není v současné době možné z různých důvodů: ve stávajících studiích se objevuje mnoho matoucích a neidentifikovaných proměnných a často jsou omezeny malým počtem účastníků, jejich krátkou dobou trvání a použitím fixní dávky bez optimalizace pro odpovídající sérové hladiny. Systematickou suplementaci vitaminu D u dětské AD proto v současné době nelze doporučit s výjimkou neobvyklých případů, které se mohou ukázat jako refrakterní na tradiční terapeutické možnosti.

V současné době jsou velmi potřebné další studie s dostatečnou velikostí vzorku, úpravou dávky na základě cílových hladin vitaminu D v séru, delším trváním léčby, standardizací hodnocení závažnosti AD a adekvátní korekcí na matoucí faktory, jako je expozice slunečnímu/UVB záření a příjem potravy.

Konflikt zájmů

Autoři nemají žádný střet zájmů, který by mohli deklarovat.