V současné době dochází celosvětově k velké epidemii koronavirové infekce (CoV). Současná infekce CoV začala v čínském městě Wuhan v provincii Hubei koncem roku 2019 . Dne 11. února 2020 Světová zdravotnická organizace (WHO) pojmenovala epidemii COVID-19 . V roce 2002 začala v Číně také první epidemie infekce CoV , jejíž klinické příznaky zahrnovaly těžký akutní respirační syndrom (SARS)-CoV , zatímco další – v současné době probíhající na Blízkém východě – byla poprvé hlášena v roce 2012 a je nazvána blízkovýchodní respirační syndrom (MERS)-CoV . Epidemie COVID-19 je třetí epidemií, která se od explozivního propuknutí pouze v Číně a následně v sousedních asijských zemích rozšířila do celého světa , přičemž několik zemí včetně USA, Itálie, Španělska, Číny, Německa a Íránu vede z hlediska největšího počtu potvrzených případů a souvisejících úmrtí . Vzorky odebrané z výtěrů z krku a nosu jsou vhodné k provedení analýzy polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), která je schopna odhalit infekci SARS-CoV-2 . Hlavním příznakem COVID-19 je horečka (85 % případů) a v časném stádiu 45 % případů zahrnuje febrilie, dušnost, suchý kašel, bolest v krku, ucpaný nos a rentgenologické nálezy ukazující oboustranné sklovité opacity plic. Poškození plicní tkáně může vyústit v syndrom akutní respirační tísně (ARDS), jehož možným důsledkem je septický šok. To jsou dva hlavní COVID-19 faktory, které přispívají k hospitalizaci na jednotce intenzivní péče (JIP) a úmrtnosti u pacientů starších 60 let. Několik dalších příznaků, jako jsou bolesti kostí a svalů, zimnice a bolesti hlavy, je sledováno . Mezi méně závažné hlášené příznaky patří nevolnost nebo zvracení a průjem, a to v 5 %, resp. 3,7 % případů . Kromě toho se jako časté klinické příznaky u pacientů s COVID-19 jeví anosmie a ageusie . Několik prací uvádí, že skupina osob, které jsou kuřáky, má zejména ve vyšším věku tendenci mít vyšší hustotu receptorů pro angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE2) . COVID-19 má inkubační dobu přibližně 2-14 dní, s průměrnou dobou 3 dny a celosvětovou úmrtností (CFR) 12 % . Navrhovaná hranice pro vlastní karanténu je 14 dní . Osoby s COVID-19 vykazují snížené nebo normální leukocyty a lymfocytopenii, stejně jako systémové zvýšení pyrogenních cytokinů, jako je interleukin (IL)-6, IL-10 a tumor nekrotizující faktor (TNF)-α . Pokud jsou subjekty v kritickém stavu, několik studií zaznamenalo zvýšení neutrofilie a zvýšení D-dimerů, stejně jako dusíku močoviny (BUN) a kreatininu v krevní plazmě . Byly rovněž zaznamenány zvýšené plazmatické hladiny IL-2, IL-7, IL-10, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, 10 kD, interferonem (IFN)-γ indukovaného proteinu-10, monocytárního chemoatraktantového proteinu-1 a makrofágového zánětlivého proteinu 1-α . Včasná diagnóza, izolace a léčba jsou nezbytné pro vyléčení onemocnění a kontrolu epidemie. Detekce protilátek v séru má velký význam při diagnostice infikovaných pacientů, zejména u pacientů s negativním testem na nukleové kyseliny. Současná detekce protilátek IgM i IgG pomáhá určit stadium infekce. Obecně profil protilátek proti COVID-19 vykazuje typický profil IgM a IgG. Protilátky IgM specifické pro SARS se objevují asi dva týdny po infekci a mizí na konci 12. týdne, zatímco protilátky IgG mohou přetrvávat měsíce nebo dokonce mnoho let . U COVID-19 však zůstává podélný vzorec protilátek nejasný . V současné době ještě nebyla vyvinuta speciální léčba a zkoušky antivirotik zůstávají experimentální. Navíc dosud nebyla schválena oficiální vakcína; doba dokončení takové vakcíny se odhaduje na červen 2021 . S ohledem na účinky kortikosteroidů při prodlužování doby vylučování viru a udržování systémového protizánětlivého stavu při minimalizaci precipitace ARDS, dušnosti a těžké pneumonie bylo v léčbě těchto patologických stavů virové pneumonie učiněno několik pokusů o použití systémových kortikosteroidů. Jejich použití však zůstává kontroverzní. Z tohoto důvodu se použití kortikosteroidů nedoporučuje mimo klinické studie nebo pokud není uvedeno jinak . Pozoruhodné je, že léčba heparinem může přispět ke snížení mortality u pacientů s těžkou koagulopatií vyvolanou COVID-19 a sepsí . Chlorochin (CQ) a jeho hydroxychlorochinový derivát (HCQ) však byly podávány pacientům s těžkými příznaky . Bylo zjištěno, že anestetika (např. propofol) mohou narušit uspořádané lipidové rafty monosialotetrahexosylgangliosidu1 (GM1). Stejné lipidové rafty rekrutují povrchový ACE2 COVID-19 do endocytického vstupního bodu, daleko od fosfatidylinositol 4,5 bisfosfátových (PIP2) domén . Za zmínku stojí, že HCQ působí mechanismem podobným anestetikům a narušuje lokalizaci ACE2 jak na GM1 raftech, tak na doménách PIP2, čímž snižuje schopnost viru shlukovat se a vstupovat do buňky . Kromě toho se zdá, že HCQ inhibuje důležité funkční proteiny pro replikaci COVID-19, přičemž účinnost se zvyšuje v řadách PLpro, 3CLpro, RdRp . Bylo zjištěno, že doplňky stravy s vitaminy A, B, C, D a E mají zřejmě příznivé účinky u pacientů s virovými infekcemi jako COVID-19 . V rámci takového panoramatu stojí za zmínku, že vitamin D zmírňuje rozsah získané imunity a regeneruje endoteliální výstelku. V tomto přehledu se zabýváme možnou úlohou suplementace vitaminu D u infekce COVID-19.

Metabolismus vitaminu D

V důsledku tepelného působení UVB záření, které dosahuje 7-dehydrocholesterolu v kůži, vzniká vitamin D3. Po této reakci se vitamin D3 nebo perorální vitamin D následně přeměňuje v játrech na 25(OH)D a poté v ledvinách nebo jiných orgánech na hormonální metabolit 1,25(OH)2D (kalcitriol) . Kalcitriol vstupuje do jaderného receptoru vitaminu D a váže se s DNA. Tato vazba umožňuje přímou interakci s regulačními sekvencemi v blízkosti cílových genů, u nichž chromatinově aktivní komplexy geneticky a epigeneticky přispívají k modifikaci transkripčního výstupu . Kalcitriol přispívá k regulaci koncentrace vápníku v séru prostřednictvím zpětnovazební smyčky s parathormonem (PTH) a tímto způsobem modifikuje mnoho důležitých funkcí v organismu .

Vitamín D a imunitní odpověď hostitele

Vitamín D přispívá ke snížení rizika mikrobiální infekce a úmrtí, a to především působením seskupeným do tří kategorií: fyzikální bariéry, přirozená buněčná imunita a adaptivní imunita . Vrozená buněčná imunita je posilována působením vitaminu D částečně prostřednictvím indukce antimikrobiálních peptidů, včetně lidského katelicidinu LL-37, a prostřednictvím 1,25-dihdroxyvitaminu D a defensinů při zachování těsných spojů, gap junctions a adherenčních spojů . Za zmínku stojí zejména účinky katelicidinů, které vykazují přímý antimikrobiální účinek vůči široké škále mikrobů. Patří mezi ně mimo jiné grampozitivní a gramnegativní bakterie, obalené a neobalené viry a houby . Kathelicidin vykazuje i další funkce, včetně indukce řady prozánětlivých cytokinů, stimulace chemotaxe neutrofilů, monocytů, makrofágů a T lymfocytů do místa infekce a podpory odstraňování respiračních patogenů indukcí apoptózy a autofagie infikovaných epiteliálních buněk . Kromě toho komplex receptoru 1,25(OH)2D-vitaminu D působí na promotorové elementy odpovědi na vitamin D v genu pro katelicidin a zvyšuje transkripci katelicidinu . Subjekty COVID-19 vykazují vrozené chování imunitního systému v reakci na virové a bakteriální infekce, přičemž generují jak prozánětlivé, tak protizánětlivé cytokiny . Vitamin D může přispívat ke snížení produkce prozánětlivých cytokinů pomocníků T (Th)1, (TNF-α a IFN-γ) a zvyšuje expresi protizánětlivých cytokinů makrofágy . Vitamin D podporuje produkci cytokinů Th2 lymfocyty, čímž zvyšuje nepřímé potlačení Th1 buněk tím, že doplňuje působení zprostředkované mnoha typy buněk . Rovněž podporuje indukci T regulačních (Treg) buněk, čímž inhibuje zánětlivé procesy . Sérové koncentrace vitaminu D mají tendenci s věkem klesat v důsledku kratšího pobytu na slunci a nižší hladiny 7-dehydrocholesterolu v kůži . Pozoruhodné je, že koncentrace vitaminu D v séru mohou snižovat antiepileptika, antineoplastika, antibiotika, protizánětlivé látky, antihypertenziva, antiretrovirotika, endokrinní léky a některé rostlinné léky, a to prostřednictvím aktivace receptoru pro pregnan-X . Exprese genů souvisejících s antioxidací (glutathionreduktázy a modifikační podjednotky glutamát-cystein ligázy) se zvyšuje suplementací vitaminu D, a tak zvýšená produkce glutathionu šetří použití vitaminu C, který má antimikrobiální účinky . Účinky vitaminu D na imunitní systém jsou znázorněny na obr. 1.

Vliv vitaminu D na imunitní systém, metabolismus vápníku a cytokiny

Vitamin D a COVID-19

Zimní suplementace vitaminem D zřejmě snižuje riziko vzniku chřipky. Dvě randomizované kontrolované studie (RCT) zaznamenaly příznivé účinky v tomto směru . Několik studií prezentovalo určitá omezení v designu těchto klinických studií; například RCT v Japonsku, která zahrnovala mnoho subjektů, které byly očkovány proti chřipce, a neměřila výchozí hladiny vitaminu D, nezaznamenala žádný přínos podávání vitaminu D . Dvě nejnovější RCT však zahrnovaly účastníky s nadprůměrnými průměrnými výchozími koncentracemi vitaminu D . Gruber-Bzura a kol. uvádějí, že vitamin D by měl snižovat riziko chřipky, i když k potvrzení těchto zjištění je zapotřebí dalších studií. Kromě toho byly potenciální příznivé účinky suplementace vitaminem D popsány také u infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV). Mansueto a kol. totiž uvedli, že preklinické experimenty prokázaly, že léčba mononukleárních buněk periferní krve 1,25(OH)2D snížila vnímavost buněk k infekci HIV tím, že inhibovala vstup viru, modulovala expresi povrchových antigenů CD4+ buněk, tlumila produkci virového p24 a omezovala proliferaci monocytů. Výchozí hladiny vitaminu D nižší než 32 ng/ml byly nezávisle spojeny s přechodem do pokročilejšího stadia HIV. Zdá se, že tato zjištění potvrzují potenciální přínos podávání vitaminu D u pacientů s HIV, i když variabilita testů a náklady, neexistence jasného cílového rozmezí, absence prokázaného přínosu suplementace, zmatení způsobené osteoporózou a vyšším věkem, omezené údaje z RCT u pacientů infikovaných HIV a konečně nemožnost rozlišit účinky vitaminu D brání rutinnímu screeningu hladin vitaminu D. Pokud jde o potenciální dopad suplementace vitaminu D u pacientů s infekcí COVID-19, experimentální zprávy ukázaly, že vitamin D hraje roli při snižování rizika COVID-19, včetně zohlednění skutečnosti, že epidemie propukla v zimě (v době, kdy jsou hladiny vitaminu D v séru nejnižší), a skutečnosti, že nedostatek vitaminu D přispívá k syndromu akutní respirační tísně a úmrtnosti na případy, která se zvyšuje s věkem a s komorbiditou chronických onemocnění, přičemž obě tyto skutečnosti jsou spojeny s nižší koncentrací 1,25(OH)2D . Lze však vyslovit hypotézu, že suplementace vitaminem D může posílit imunitní reakce hostitele proti COVID-19 a jeho agresivnímu působení na všechny orgánové systémy. Suplementaci vysokými dávkami vitaminu D lze zvážit u osob s laboratorně potvrzeným nedostatkem, zejména u starších osob, obézních osob, osob s tmavou pletí a osob žijících ve vyšších zeměpisných šířkách. Třicet pět stupňů severní šířky je také zeměpisná šířka, nad kterou se lidem v zimě nedostává dostatek slunečního záření, aby si udrželi dostatečnou hladinu vitaminu D, a proto je nutná suplementace vitaminem D. Na základě jeho ochranných účinků u osob ohrožených chronickými onemocněními, včetně rakoviny, kardiovaskulárních onemocnění (KVO), infekcí dýchacích cest, diabetu mellitu a hypertenze, lze předpokládat, že suplementace vitaminem D a s ní spojené zvýšení sérové hladiny vitaminu D nad 50 ng/ml (125 nmol/l) může mít příznivé účinky na snížení výskytu a závažnosti různých virových onemocnění, včetně KVO-19 . Vzhledem k dobře známým škodlivým důsledkům podvýživy , a s ohledem na zvláštnosti prostředí JIP, naplánovali Caccialanza et al. pragmatický protokol pro časnou nutriční suplementaci pacientů mimo JIP hospitalizovaných pro COVID-19 . Téměř všichni pacienti hospitalizovaní pro COVID-19 mají při přijetí těžký zánět a anorexii, což vede k výraznému snížení příjmu potravy, a u značného procenta z nich se během několika dní vyvine respirační selhání vyžadující neinvazivní ventilaci (NIV) nebo kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách (CPAP). Kromě toho může být měření hmotnosti a výšky obtížné, zejména kvůli nedostatku vah a také s ohledem na potřebná hygienická opatření. Měření tělesného složení se navíc nemusí pravidelně shromažďovat v době vrcholící epidemie kvůli souvisejícím bezpečnostním obavám. Parenterální výživa (PN) může jen částečně vyhovovat potřebám osob s COVID-19 před přijetím na JIP, protože centrální infuzní linky jsou mimo oddělení JIP dostupné jen zřídka a protože požadavky na energii budou pravděpodobně zvýšené s ohledem na současný těžký akutní zánětlivý stav a na to, že průměrný BMI pacientů s COVID-19 je při přijetí často vysoký. Tian a kol. potvrdili gastrointestinální klinické a laboratorní rysy u COVID-19 z kazuistik a retrospektivních klinických studií. Jak již bylo dříve uvedeno, ACE2 je receptorem, který hostí vstup COVID-19 do buněk střeva a alveolů, přičemž dochází k dysregulaci systému renin-angiotenzin, což přispívá k masivní aktivaci cytokinů; to může být při ARDS potenciálně fatální. Nedostatek vitaminu D však může také přispívat k infekcím dýchacích cest/gastrointestinálního traktu. Za zmínku stojí, že starší Italové mají velmi vysokou prevalenci hypovitaminózy D, s vrcholem v zimním období . Bylo prokázáno, že vitamin D u myší tlumí akutní poškození plic způsobené indukcí lipopolysacharidem tím, že blokuje účinky signální dráhy angiopoetinu (Ang)-2-Tie-2 a na dráhu renin-angiotenzin . Malek Mahdavi dále potvrdil, že vitamin D je negativním endokrinním modulátorem systému renin-angiotenzin (RAS) a inhibuje expresi a tvorbu reninu. Může indukovat aktivitu osy ACE2/Ang-(1-7)/MasR a inhibuje renin a osu ACE/Ang II/AT1R, čímž zvyšuje expresi a koncentraci ACE2, MasR a Ang-(1-7) a má potenciální ochrannou roli proti akutnímu poškození plic/ARDS. Proto navrhl, že vitamín D může být potenciálním terapeutickým přístupem v boji proti COVID-19 a indukovanému ARDS . Ačkoli je pravděpodobnější, že jakýkoli ochranný účinek vitaminu D proti COVID-19 souvisí s potlačením cytokinové odpovědi, zdá se možné, že profylaxe vitaminem D (bez nadměrného dávkování) může snížit závažnost onemocnění způsobeného COVID-19, zejména v prostředí, kde je hypovitaminóza D běžná . Marik et al. navíc naznačil, že hypovitaminóza D může částečně vysvětlovat geografické rozdíly v hlášené úmrtnosti na COVID-19, což naznačuje, že suplementace vitaminem D může snížit úmrtnost na tuto pandemii. Tato zjištění potvrdila, že přetrvávající nedostatek hladiny vitaminu D může aktivovat RAS, který vyvolává plicní fibrózu . Hypovitaminóza D navíc podporuje renin-angiotenzinový systém (RAS), jehož chronická aktivace může vést k chronické KVO a snížení funkce plic . Tsujino a kol. nedávno na myších modelech intersticiální pneumonie vyvolané bleomycinem i na lidských buňkách uvedli, že vitamin D3 je aktivován v plicní tkáni a tato aktivace vykazuje preventivní účinek na experimentální intersticiální pneumonitidu. Martineau et al. potvrdili bezpečnost a ochranný účinek pravidelného perorálního příjmu vitaminu D2/D3 (až 2000 IU/d bez dodatečného bolusu) proti akutní infekci dýchacích cest, zejména u osob s nedostatkem vitaminu D. Suplementace vitaminem D zvyšuje počet periferních CD4+ T lymfocytů při infekci HIV , přičemž jedním z hlavních projevů těžké infekce COVID-19 je lymfopenie. Hanff et al. spekulovali, že léky blokující CVD nebo RAS mohou zvyšovat hladinu ACE2, čímž se zvyšuje dostupný substrát pro infekci COVID-19. Předpokládá se, že infekce COVID-19 snižuje funkci ACE2, což vede k nadměrné akumulaci toxického angiotenzinu II, který zase může přispívat k ARDS nebo fulminantní myokarditidě. Pozoruhodné je, že hypovitaminóza D zřejmě zvyšuje riziko trombózy a vitamin D řídí expresi několika genů důležitých pro buněčnou proliferaci, diferenciaci, apoptózu a angiogenezi . Podávání vysoké dávky 25(OH) vitaminu D významně snižuje nutnost hospitalizace pacientů s COVID-19 na jednotce intenzivní péče . hCAP-18 je však jediný lidský katelicidin hydrolyzovaný proteinázou 3 mezi alanylovým a leucylovým zbytkem za vzniku antibakteriálního peptidu LL-3, který rovněž inhibuje agregaci destiček a snižuje riziko tvorby trombů. LL-37 může snížit fosforylaci Src kinázy a AktSer473, snížit šíření destiček na imobilizovaném fibrinogenu a inhibovat expresi P-selektinu na destičkách . Endotelové buňky by mohly být infikovány COVID-19 prostřednictvím receptorů ACE2 na endotelu vyvolávajících endoteliální dysfunkci . Indukce endoteliální dysfunkce může souviset také s nedostatečným stupněm 1,25(OH) 2D3, který nemůže účinně působit jako ligand pro vitamin Dreceptor (VDR), což vede k poruše vazby proteinu vázajícího vitamin D na ligand pro VDR na endotelu. TNF-α navíc zvyšuje hladinu interferonu (IFN)-α vyvolávající sekundární endoteliální dysfunkci, a tím zvyšuje riziko endoteliitidy, koagulopatie a trombózy. Nedostatek vitaminu D zvyšuje riziko úmrtí pacientů . Tato zjištění potvrzují, že hypovitaminóza D může být spojena se zvýšeným rizikem závažnosti COVID-19, a jsou tak dalším důkazem pozitivní role, kterou hraje suplementace vitaminem D v imunitní odpovědi . Je zajímavé, že Itálie a Španělsko, možná v rozporu s očekáváním, mají každá poměrně vysoký výskyt nedostatku vitaminu D . Intenzivní suplementace vitaminem D jako možná profylaxe by mohla být zvažována vedle expozice UVB záření, protože nám stále chybí specifická a účinná léčba COVID-19 . Díky dobré snášenlivosti a bezpečnosti i vysokých dávek vitaminu D je suplementace vitaminem D v souladu se zásadou primum non nocere. Vyšetřování stavu vitaminu D a polymorfismů genu VDR by mohlo vysvětlit neobvyklé chování šíření COVID-19 a rozmanitost klinických projevů a výsledků . Vzhledem k souvislosti mezi sníženou funkcí imunitního systému a jedinci s obezitou to vyvolává důležité otázky ohledně možnosti větší patogenity viru v této populaci . Zvýšená adipozita může narušovat plicní mikroprostředí (např. alveoly), kde by virová patogeneze a pohyb imunitních buněk mohly přispívat k maladaptivnímu cyklu lokálního zánětu a sekundárního poškození, který dále zhoršuje přítomnost vysokého krevního tlaku a diabetes mellitus – obojí je obvykle spojeno s obezitou . U pacientů s diabetem mellitem 2. typu hyperinzulinemie podporuje snížení stavu vitaminu D prostřednictvím sekvestrace do adipocytů snižující negativní náboj plazmatické membrány mezi červenými krvinkami, krevními destičkami a endotelovými buňkami, a tím zvyšuje aglutinaci a trombózu . Zvláštní pozornost je třeba věnovat léčbě testosteronem; jeho bezpečnost je předmětem diskusí vzhledem k nedávným důkazům u pacientů s COVID-19, zejména u hypogonadálních mužů s větší genetickou predispozicí, o zvýšené frekvenci žilního tromboembolismu (VTE) – klinického prvku spojeného s horší prognózou . Riziko VTE u pacientů léčených testosteronem je však velmi aktuální. V nedávné případové křížové studii bylo zařazeno 39 622 mužů a 3110 z nich (7,8 %) mělo hypogonadismus. Substituční léčba testosteronem byla spojena s vyšším rizikem VTE u mužů s (poměr šancí 2,32) i bez (poměr šancí 2,02) hypogonadismu . Jaká je souvislost mezi hladinou testosteronu u mužů a rizikem závažného postižení plic u pacientů s COVID-19? Na základě úlohy kolísání hladin androgenů v průběhu života , by testosteron mohl hrát v přirozeném průběhu infekce COVID-19 dvojí roli. V časné fázi by imunosupresivní působení testosteronu mohlo vysvětlit větší náchylnost mužů k infekci, což vede ke spekulaci o ochranné roli ADT. Naopak při vzniku infekce u starších mužů, u nichž často dochází k rozvoji ARDS, by pozdní hypogonadismus mohl vést k nižšímu imunosupresivnímu účinku na cytokinovou bouři . U osob s hypogonadismem totiž testosteron inhibuje imunitními stimuly vyvolanou sekreci prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF-α a IFN-γ, které lze měřit v leukocytech periferní krve, což svědčí o zhoršení systémové zánětlivé odpovědi . Tato zjištění dále podporují hypotézu, že vitamin D zabraňuje cytokinové bouři a následnému ARDS, který bývá příčinou úmrtí při infekci COVID-19 . U osob s infekcí HIV je nedostatek vitaminu D spojen se zvýšenou hladinou IL-6 , zatímco u diabetických myší může suplementace vitaminu D snížit nadměrnou hladinu IL-6 .

.