ZÁVĚRY
Hlavní výsledky této studie jsou, že 1) většina pacientů s diabetem 2. typu neléčených inzulinem má vyšší než doporučené hladiny plazmatické/krevní glukózy a/nebo přehnané výkyvy glukózy po jídle; 2) vysoké postprandiální hladiny plazmatické/krvní glukózy byly často zjištěny i při dlouhodobé uspokojivé kontrole glykemie (HbA1c <7.0%); 3) hladiny plazmatické/krvní glukózy během dne nejsou tak silně propojeny, jak by se mohlo zdát; a 4) HbA1c souvisí více s preprandiálními než postprandiálními hladinami plazmatické/krvní glukózy.
Tato zjištění mají potenciální důsledky ze dvou různých hledisek. Zaprvé naznačují, že mnoho diabetických pacientů se zdánlivě dobrou metabolickou kontrolou, jak se usuzuje z hladin HbA1c <7 % nebo z hodnot glukózy nalačno <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), má ve skutečnosti vysoké hladiny glukózy po jídle a/nebo přehnané exkurze glukózy s jídlem, čímž dosahují neočekávaně vysokých hladin glukózy v plazmě. U těchto osob je možné zvážit použití léků, které jsou obzvláště účinné při otupování postprandiálních exkurzí glukózy. Za druhé naznačují, že sledování kontroly glykémie a hodnocení účinnosti léčby nelze omezit na glykémii nalačno a/nebo HbA1c. Glukóza nalačno i HbA1c jsou totiž špatnými ukazateli hladin glukózy v jiných částech dne, zejména těch, které se vyskytují v postprandiálním stavu. Zejména preprandiální hladiny glukózy a HbA1c neposkytují žádné přesné informace o postprandiálních vrcholech glukózy. Pokud tedy usilujeme o kontrolu plazmatické glukózy nejen nalačno, ale v průběhu celého dne, abychom dosáhli lepší dlouhodobé metabolické kontroly (HbA1c) a minimalizovali riziko chronických diabetických komplikací, nelze monitorování glykémie omezit na glykémii nalačno nebo preprandiální glykémii. To se může zdát poměrně samozřejmé, ale není to podloženo mnoha zprávami. Na druhou stranu jsou naše údaje ve shodě se zjištěními, že sledování a korekce glykemie výhradně nalačno zlepšuje HbA1c jen částečně, jako ve studii UKPDS (1), zatímco sledování a korekce glykemie v průběhu celého dne vede k většímu snížení HbA1c, jako ve studii DCCT (2) nebo ve studii Kumamoto (8). Ve skutečnosti byl rozdíl v HbA1c u pacientů podstupujících konvenční a intenzivní léčbu ∼1 % v UKPDS a ∼2 % v DCCT a Kumamoto Study.
Výsledky naší studie naznačují, že hladiny glukózy ve stavu po snídani, před obědem, po obědě, před večeří a po večeři nejsou pouhým driftem glukózy nalačno (před snídaní), ale jsou výsledkem schopnosti β-buněk pankreatu reagovat na stimulaci glukózou a schopnosti periferních tkání likvidovat glukózu po jídle. V důsledku toho lze kontrolu hladiny glukózy v průběhu dne sledovat pouze pomocí specifických intervencí zaměřených na hladinu glukózy nalačno i mimo lačno. Naše údaje například silně naznačují, že u většiny pacientů s diabetem 2. typu může být sekrece inzulinu po jídle nedostatečná k udržení cirkulující glukózy v požadovaném rozmezí. Tato nedostatečnost je pravděpodobně hlavním faktorem zodpovědným za přehnané exkurze plazmatické/krvní glukózy po jídle. Tito jedinci by mohli mít prospěch z užívání léků schopných zlepšit abnormální inzulinovou odpověď na glukózu nebo obnovit normální odpověď.
Zjistili jsme, že HbA1c lépe koreluje s preprandiální než postprandiální hladinou glukózy. Kromě toho byly preprandiální, ale nikoli postprandiální hladiny glukózy nezávislými prediktory HbA1c ve vícerozměrných analýzách. Tato zjištění lze pravděpodobně vysvětlit tím, že v interprandiální a noční fázi trávíme více hodin než ve fázi postprandiální. V důsledku toho je průměrná denní glykemie, která je hlavním faktorem určujícím rozsah procesu glykace hemoglobinu, funkcí spíše interprandiální a noční glykemie než glykemických skoků po jídle. Hodnocení HbA1c je tedy málo vypovídající o stupni postprandiální kontroly glykemie. Na druhou stranu průměrná denní hladina glukózy byla nejsilnějším korelátem HbA1c, což potvrzuje, že proces glykace je funkcí průměrné expozice vysoké glukóze.
Zjištění, že preprandiální hladina glukózy souvisí s HbA1c silněji než postprandiální hladina glukózy, je v rozporu s výsledky, které uvádí Avignon et al (3). Toto zjištění je však v souladu se závěry, k nimž dospěla skupina odborníků jmenovaná Americkou diabetologickou asociací, aby přezkoumala dostupné údaje o postprandiální glykémii (9). Kromě toho je toto zjištění v souladu s údaji z National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, které dokumentují, že HbA1c byl vyšší u osob s hyperglykémií nalačno, ale ne po jídle, ve srovnání s osobami s izolovanou hyperglykémií po jídle (10). Navíc většina, i když ne všechny (11) klinické studie, které byly založeny na užívání léků zaměřených na postprandiální glykemii, ale které opomíjely krátkodobý účinek těchto léků a jejich neschopnost zvýšit nebo zajistit bazální hladinu inzulinu, přinesly snížení postprandiální glykemie, ale nezměnily podstatně HbA1c (12,13,14,15).
Nedávné studie naznačily, že postprandiální hladiny glukózy mohou mít silnější škodlivý účinek na kardiovaskulární systém než hladiny glukózy nalačno (16). Je zajímavé, že pokud byla léčba diabetu zaměřena pouze na normalizaci glykemie nalačno, jako tomu bylo v UKPDS, byly výsledky na makroangiopatii omezené (1). Naše zjištění, že HbA1c je v podstatě závislý na preprandiální hladině glukózy, může vysvětlovat, proč mělo snížení HbA1c pouze okrajový vliv na kardiovaskulární onemocnění, když byla kontrolována pouze plazmatická/krevní glukóza nalačno, jako tomu bylo v UKPDS (1) nebo ve Veteran Administration Cooperative Study (17). Na druhou stranu, pokud byla kontrolována i postprandiální glykemie, jako ve studii Kumamoto (8) nebo ve studii Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI) (18), byl pozorován lepší kardiovaskulární výsledek. Kromě toho existuje řada observačních studií provedených u diabetiků nebo v běžné populaci, které dokumentují, že postkalorická hyperglykémie a extrapolací i postprandiální hyperglykémie jsou spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (19,20,21,22). Kromě toho řada experimentálních údajů podporuje myšlenku, že postprandiální glykemické špičky jsou pro arteriální stěnu škodlivé (23,24,25,26). V této souvislosti je pozoruhodné, že v postprandiálním stavu jsou zvýšeny i další molekuly s proaterogenními vlastnostmi (27).
Zda domnělé škodlivé účinky postprandiální hyperglykémie souvisejí s absolutní výškou vrcholu plazmatické glukózy nebo s velikostí exkurze plazmatické glukózy po jídle, je v současné době obtížné hypotetizovat. První hypotéza se zdá být pravděpodobnější, takže stejné zvýšení plazmatické glukózy by mohlo být méně škodlivé, pokud se překryje s poctivou hodnotou glukózy před jídlem. Alternativní hypotézu však nelze a priori vyloučit a oběma hypotézami se musí zabývat konkrétní studie. Tyto studie by měly objasnit, zda je HbA1c schopen vyčerpávajícím způsobem reprezentovat hyperglykémii a všechny její škodlivé účinky a zda je postprandiální hyperglykémie nezávislým přispívajícím faktorem v patogenezi chronických diabetických komplikací.
Nedostatek silných korelací mezi HbA1c a hladinami glukózy v jednom dni je nepřímým důkazem toho, že profil plazmatické/krevní glukózy se den ode dne mění a že 5-6 stanovení plazmatické/krevní glukózy v jednom dni, ačkoli jsou informativnější než sporadické stanovení glukózy nalačno nebo náhodné stanovení glukózy, nemohou adekvátně popsat denní profily glukózy vyskytující se v období 8 až 10 týdnů. Existují totiž dobré důkazy, že několik stanovení glukózy v průběhu několika týdnů lépe koreluje s HbA1c než jedno nebo několik stanovení glukózy v jednom dni (28). Naše údaje shromážděné u pacientů, kteří byli požádáni o několikeré opakování hodnocení glykemického profilu doma po dobu 1 měsíce, jsou v souladu s takovým závěrem.
V průměru byla metabolická kontrola u většiny našich ambulantních pacientů uspokojivá. Toto zjištění je v souladu s údaji nedávno shromážděnými u ∼20 000 pacientů 2. typu vyšetřených v multicentrické observační italské studii. V této studii byla průměrná doba trvání 8 let a průměrná hodnota HbA1c byla 7,0 % (M. Velussi, osobní sdělení). V tomto ohledu se italští pacienti s diabetem 2. typu liší od anglických pacientů v UKPDS, jejichž průměrný HbA1c po 9 letech od stanovení diagnózy byl ∼8 % ve skupině s intenzivní léčbou (1). Důvody těchto rozdílů nejsou zřejmé, ale mohly by zahrnovat větší pozornost věnovanou postprandiální glykemii. Nicméně HbA1c byl u mnoha námi vyšetřovaných osob >7 %. Navíc většina z nich měla hladinu glukózy po jídle >8,9 mmol/l (160 mg/dl), což je horní hranice cílových hodnot postprandiální glukózy udávaná Evropskou skupinou pro diabetickou politiku (7). Značná část pacientů s diabetem 2. typu neléčených inzulinem, z nichž mnozí vykazovali uspokojivou hladinu HbA1c, tedy skutečně měla špatnou kontrolu glykémie po jídle. Vzhledem k tomu, že postprandiální hyperglykémie je u diabetu 2. typu nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění (16), jeví se specifické pravidelné hodnocení postprandiální glykémie u diabetu 2. typu spolu s měřením glykémie nalačno a HbA1c jako opodstatněné.
Pacienti léčení sulfonylureou (samostatně nebo v kombinaci s metforminem) vykazovali horší metabolickou kontrolu a výraznější exkurze glukózy při jídle ve srovnání s pacienty léčenými dietou nebo samotným metforminem. Toto zjištění není překvapivé, vezmeme-li v úvahu, že tito pacienti měli delší trvání diabetu, a tudíž byli v pokročilejším stadiu onemocnění. UKPDS totiž jasně naznačila, že přirozený průběh diabetu 2. typu se vyznačuje postupným zhoršováním kontroly glykémie (1). Nicméně naše zjištění také jasně dokumentují, že léky používané v současné době k léčbě diabetu 2. typu ve většině případů nedosahují cílů léčby diabetu.
Přestože byli požádáni, aby v den (dny) studie dodržovali svou obvyklou dietu, je možné, že ambulantní pacienti, které jsme vyšetřovali v diabetologické ambulanci, dodržovali dietu lépe než obvykle. To mohlo snížit jejich postprandiální vrcholy glykemie a snížit korelaci postprandiální glykemie s HbA1c. U ambulantních pacientů, kteří hodnotili glykemické profily doma, jsme však zjistili konzistentní výsledky. Navíc jsme zjistili, že preprandiální hodnoty glykemie měly silnější vztah k HbA1c než postprandiální hodnoty, když jsme retrospektivně zkoumali glykemické profily u těch pacientů, kteří pravidelně prováděli domácí monitorování glykemie a vykazovali svůj glykemický deník během pravidelných návštěv v diabetologické poradně ve Veroně (M.M., B.E., nepublikované údaje). Tito jedinci rozhodně nesledovali svou stravu pečlivěji.
Závěrem lze říci, že sledování glykémie u diabetu 2. typu se zdá být složitější, než se dříve myslelo, protože plazmatická glukóza nalačno je poměrně špatným ukazatelem hladiny glukózy během dne. Zdá se, že HbA1c poskytuje špatné informace o postprandiálních hladinách glukózy a neposkytuje žádné informace o exkurzích glukózy při jídle. Pozoruhodná část pacientů s diabetem 2. typu má totiž špatnou kontrolu glykémie ve stavu bez lačnění, hlavně v postprandiálním období, i když je HbA1c uspokojivý. Tito jedinci by mohli mít prospěch z užívání léků speciálně vhodných pro zajištění fyziologičtějšího inzulinového profilu po jídle. Vyčerpávající a komplexní popis hladin glukózy v průběhu dne by se tedy vzhledem k riziku, které s sebou případně nesou, měl opírat nejen o sledování hladin glukózy nalačno a/nebo HbA1c, ale také hladin glukózy v jiných částech dne, zejména v postprandiálním období. Domácí monitorování glykémie se zdá být vhodné pro splnění tohoto požadavku. Kontrola postprandiální glykémie je pravděpodobně užitečná pro dosažení nižšího HbA1c. Přísnější kontrola postprandiální glykemie by také mohla vést k lepším výsledkům u diabetu 2. typu. Čeká se na výsledky intervenčních studií speciálně zaměřených na řešení této otázky.