I. Problém/podmínka.

Rutinní laboratorní vyšetření se v nemocnici provádí poměrně často jak pro diagnostické účely u symptomatických pacientů, tak pro účely screeningu u pacientů asymptomatických. Mnoho z těchto screeningových testů nyní zahrnuje sérovou alkalickou fosfatázu; ačkoli je tento enzym přítomen v tkáních celého těla, nejčastěji je zvýšen u pacientů s onemocněním jater a kostí. Toto časté testování vedlo k dramatickému nárůstu počtu normálních a abnormálních výsledků chemických testů, které musí lékaři vyhodnocovat.

Normální laboratorní referenční hodnoty jsou definovány jako hodnoty vyskytující se v rozmezí dvou směrodatných odchylek od průměru vypočteného z „normální“ populace. Z definice tedy vyplývá, že 5 % normálních pacientů bude mít abnormality jakéhokoli daného testu (2,5 % je nad a 2,5 % pod definovanými dvěma směrodatnými odchylkami). Jiný způsob vyjádření je, že 1 z každých 20 objednaných testů může být abnormální pro referenční rozsah, ale normální pro měřenou populaci. Je důležité zdůraznit, že falešně pozitivní výsledky jsou pravděpodobnější u pacientů, kteří mají nízkou předběžnou pravděpodobnost onemocnění.

Alkalické fosfatázy jsou skupinou zinkových metaloenzymů, které katalyzují hydrolýzu fosfátových esterů s rozsáhlou tkáňovou distribucí. Jak název napovídá, tento enzym funguje nejlépe při zásaditém pH, a proto je enzym v krvi prakticky neaktivní. Alkalické fosfatázy působí odštěpováním fosforu, čímž vytvářejí zásadité prostředí. Nacházejí se převážně v játrech a kostech, přičemž střevní enzymy se na celkové aktivitě podílejí až 20 %; mezi další tkáňová ložiska patří ledviny, placenta, kůra nadledvin, plíce.

Původ sérové alkalické fosfatázy zajímal mnoho pracovníků již od doby, kdy H. D. Kay (1929) a W. M. Roberts (1930) prokázali, že zvýšená aktivita v séru se vyskytuje u některých kostních a hepatobiliárních poruch. Dlouho se vědělo, že alkalická fosfatáza v séru vzniká ve tkáních bohatých na tento enzym, a původ tohoto enzymu je složitě spjat s mechanismem, jakým dochází ke zvýšení sérové aktivity ve zdraví a v nemoci.

Pro poskytování kvalitní a nákladově efektivní (fiskální i nefiskální) zdravotní péče je pro všechny praktické lékaře nezbytný racionální přístup ke správnému hodnocení zvýšené sérové alkalické fosfatázy. Interpretace všech lékařských testů by měla být prováděna v klinickém kontextu pacienta. Počáteční hodnocení pacienta se zvýšenou alkalickou fosfatázou tedy musí zahrnovat posouzení pacientových příznaků, rizikových faktorů, souběžných onemocnění, léků nebo užívání drog, anamnézy a nálezu při fyzikálním vyšetření, a dokonce i úvahu o tom, že se potenciálně může jednat o laboratorní chybu.

A. Jaká je diferenciální diagnóza tohoto problému?

Alkalická fosfatáza je široce rozšířena po celém těle a normálně je hojně zastoupena v jaterním parenchymu, osteoblastech, střevní sliznici, placentárních buňkách a ledvinovém epitelu. Ačkoli primární význam měření alkalické fosfatázy spočívá v kontrole možnosti onemocnění kostí nebo jater, tvorba diferenciální diagnózy by se měla zaměřit na patologii (viz níže příčiny normálního, fyziologického zvýšení) zjištěnou v každém místě, kde se enzymy nacházejí. Protože se alkalická fosfatáza obvykle měří souhrnně v rámci „jaterních funkčních testů“, může být užitečné začít uspořádáním diagnóz na hepatobiliární a nehepatobiliární příčiny zvýšené alkalické fosfatázy.

Hepatobiliární příčiny zvýšené alkalické fosfatázy lze dále rozdělit na cholestatické/kongestivní onemocnění jater nebo infiltrativní onemocnění jater:

Cholestatické/kongestivní onemocnění:

• Obstrukce žlučových cest (intrahepatální nebo extrahepatální)

• Hepatitida (virová, parazitární, vyvolaná alkoholem, spojená s abscesem)

• Primární biliární cirhóza

• Primární sklerotizující cholangitida

• Medicínou indukovaná (včetně celkové parenterální výživy)

• Kongestivní hepatopatie/Kongestivní srdeční selhání

• Ne-hepatobiliární sepse

• Pooperační cholestáza

• Odmítnutí orgánu po transplantaci

• Dospělá žlučová duktopenie

• Dědičné poruchy cholestázy

Infiltrativní onemocnění:

• Metastázy do jater

• Primární malignita (lymfom, hepatocelulární karcinom)

• Sarkoidóza, tuberkulóza, a jiná granulomatózní onemocnění

• Ztukovatění jater

• Amyloidóza

Nehepatobiliární příčiny zvýšené alkalické fosfatázy lze dále rozdělit na osteoblastické/kostní onemocnění a nekostní, ne jaterní onemocnění:

Osteoblastické/kostní onemocnění:

• Pagetova choroba (historicky známá jako osteitis deformans)

• Fyziologický a patologický růst kostí (hojící se zlomenina, osteoblastické kostní nádory, metastázy rakoviny do kostí, myelom, osteomalacie)

• Hypertyreóza

• Hyperparatyreóza (osteitis fibrosa cystica)

• Chronická osteoporóza (osteitis fibrosa cystica)

• Chronická osteoporóza (osteitis fibrosa cystica) osteomyelitida

• Deficit vitaminu D

• Léčba osteoporózy

• Akromegalie

Ne-kostí, jiných než jaterních onemocnění:

• Zánět trávicího traktu (ulcerace, zánětlivé onemocnění střev)

• Rakovina (bronchogenní, prsu, tlustého střeva, vaječníků, děložního čípku, prostaty)

• Hyperfosfatemie

• Perniciózní anémie

• Infarkt myokardu, ledvin a někdy i plic

• Selhání ledvin (osteodystrofie ledvin, snížená clearance)

B. Popište diagnostický přístup/metodu k pacientovi s tímto problémem.

Při zjištění zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v séru je třeba ji interpretovat v klinickém kontextu historických nálezů a fyzikálního vyšetření pacienta. Enzymatická aktivita alkalické fosfatázy je stimulována v tkáních během aktivního metabolismu, a proto existují jak fyziologické, tak patologické příčiny zvýšení tohoto enzymu. Prvním krokem v diagnostickém přístupu by proto mělo být zhodnocení fyziologických příčin zvýšení

1. Posouzení fyziologických příčin zvýšení:

Měření nalačno: Hladina alkalické fosfatázy v séru se může zvýšit (až na dvojnásobek horní hranice normy) po požití potravy, zejména u pacientů s krevní skupinou O nebo B, v důsledku působení střevního izoenzymu.

Pro rozmezí použijte referenční populace odpovídající věku: U dětí je aktivita alkalické fosfatázy v séru značně zvýšená a dobře koreluje s rychlostí růstu kostí. Kromě toho mají pacienti starší 60 let poněkud vyšší hodnoty (až 1,5násobek normy) než mladší dospělí. V současné době jsou vyžadována samostatná referenční rozmezí pouze pro děti podle věku a pohlaví; pro dospělé starší 25 let je dostačující jediné referenční rozmezí.

U těhotných pacientek používejte příslušná referenční rozmezí: Ženy ve třetím trimestru těhotenství mají zvýšené hladiny alkalické fosfatázy (zvýšení až na 2-3násobek normálu) kvůli přílivu placentární alkalické fosfatázy. Pro těhotné pacientky je nutné stanovit samostatné referenční rozmezí.

Zjistěte, zda se nejedná o genetickou příčinu z rodinné anamnézy: Existují zprávy o benigním rodinném zvýšení sérové hladiny alkalické fosfatázy z důvodu zvýšené hladiny střevní alkalické fosfatázy.

2. Určení zdroje alkalické fosfatázy:

Vzhledem k různým zdrojům enzymu je prvním krokem při stanovení nefyziologicky zvýšené hladiny alkalické fosfatázy identifikace zdroje zvýšení. Nejcitlivějším a nejspecifičtějším způsobem, jak to provést, je elektroforetické rozdělení na jednotlivé izoenzymy na polyakrylamidovém gelu nebo sefarose; tyto testy však nejsou běžně dostupné a běžně se nepoužívají. Jaterní původ lze v těchto případech posoudit získáním sérové hladiny γ-glutamyltransferázy nebo 5′-nukleotidázy.

Obě hladiny těchto enzymů jsou obvykle zvýšeny souběžně se zvýšením hladiny alkalické fosfatázy u pacientů s hepatobiliárními poruchami. Nález zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v séru, ale normální hladiny γ-glutamyltransferázy nebo 5′-nukleotidázy v séru by měl vést k vyhodnocení nehepatobiliárních příčin zvýšení hladiny alkalické fosfatázy.

Alternativně lze zdroj identifikovat pomocí testů, které zahrnují tepelnou denaturaci enzymu. Nález zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v séru u pacienta s tepelně stabilní frakcí silně naznačuje, že zdrojem je placenta nebo nádor (Reganův izoenzym). Citlivost k inaktivaci teplem se zvyšuje u střevní, jaterní a kostní alkalické fosfatázy, přičemž kostní je zdaleka nejcitlivější. Tento test je nespolehlivý a není ani citlivý, ani specifický jako výše uvedené testování.

3. Zhodnoťte tkáňově specifické zvýšení alkalické fosfatázy:

Jaterní alkalická fosfatáza:

Pokud je zjištěno, že nadměrná alkalická fosfatáza je jaterního původu, měl by být pacient vyšetřen na cholestatické nebo infiltrativní onemocnění jater. Počáteční vyšetření by mělo zahrnovat ultrazvukové vyšetření pravého horního kvadrantu, které může posoudit žlučové cesty i jaterní parenchym, a také antimitochondriální protilátky, které vysoce nasvědčují primární biliární cirhóze.

Nález dilatace žlučových cest naznačuje přítomnost obstrukce žlučového stromu. V tomto případě nebo v případě přítomnosti choledocholitiázy by dalším vyšetřením měla být endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie, aby se zjistila příčina obstrukce a pokud možno se zasáhlo.

Pacienti se sérovými antimitochondriálními protilátkami by měli podstoupit jaterní biopsii k potvrzení diagnózy primární biliární cirhózy.

Jestliže jsou obě sérové antimitochondriální protilátky negativní a ultrazvuk pravého horního kvadrantu neodhalí žádné abnormality, zhodnoťte stupeň zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v séru. Pokud je hladina >50 % nad normální hladinou po dobu delší než 6 měsíců, doporučuje se jaterní biopsie a buď endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie, nebo magnetická rezonanční cholangiopankreatografie. Pokud je hladina alkalické fosfatázy nižší, výsledky všech ostatních testů jaterních enzymů jsou normální a pacient nemá žádné příznaky, lze pokračovat pouze v pozorování.

Nejaterní alkalická fosfatáza:

Protože zvýšení sérové alkalické fosfatázy pochází převážně z jater a kostí, je třeba se zaměřit na příčiny vysokých kostních izoenzymů, pokud je zjištěno, že zvýšení není jaterního původu a neexistuje jiný jasný zdroj.

Kostní izoenzym je zvýšen v důsledku zvýšené osteoblastické aktivity. Nejvyšší celkové hodnoty byly přisuzovány Pagetově chorobě a osteomalacii/ricketě, přičemž hladiny korelují s rozsahem onemocnění při skeletálních vyšetřeních a s parametry kostní resorpce. Kromě těchto chorobných procesů by se mělo hodnocení zdraví skeletu a specifických kostních poruch sledovat v klinickém kontextu pacienta.

Podobně, pokud jde o diagnostiku jiných než kostních a jaterních příčin zvýšené alkalické fosfatázy, má diagnostické vyšetření potenciál být rozsáhlé a mělo by se řídit klinickým kontextem pacienta.

Historické informace důležité pro diagnostiku tohoto problému.

Kompletní anamnéza je pravděpodobně nejdůležitější součástí hodnocení pacienta se zvýšenou hladinou alkalické fosfatázy v séru, zejména se zaměřením na běžné příčiny, jak je uvedeno výše.

V případě jaterních příčin zvýšené hladiny alkalické fosfatázy by se klinická anamnéza měla zaměřit na příznaky jaterního onemocnění – jejich povahu, způsob nástupu a progrese – a související rizikové faktory. Mezi příznaky jaterního onemocnění patří konstituční příznaky, jako je únava, slabost, nevolnost, nechutenství, malátnost, a také specifičtější jaterní příznaky, jako je žloutenka, tmavá moč, světlá stolice, svědění, bolesti břicha a nadýmání. Mezi hlavní rizikové faktory, které je třeba v anamnéze vyhledat, patří podrobnosti o užívání alkoholu, lécích (včetně bylinných směsí, předepsaných léků, nelegálních léků a volně prodejných léků), osobních návycích, sexuální aktivitě, cestování, parenterální expozici, nedávném chirurgickém zákroku, nedávné cestovní anamnéze a rodinné anamnéze onemocnění jater.

Posouzení osteoblastických/kostních příčin by se mělo zaměřit na příznaky bolesti kostí, zlomeniny v anamnéze, deformace kostí, svalové křeče, křeče, obtíže při chůzi, artritidu a necitlivost/mravenčení. Mnoho těchto pacientů je však asymptomatických.

Manévry fyzikálního vyšetření, které budou pravděpodobně užitečné při diagnostice příčiny tohoto problému.

Fyzikální vyšetření obvykle doplňuje, nikoli nahrazuje potřebu dalších diagnostických přístupů při hodnocení zvýšené sérové alkalické fosfatázy. Typickými nálezy při jaterním onemocnění jsou ikterus, hepatomegalie, citlivost jater, splenomegalie, pavoukovité angiomatózy, palmární erytém, exkoriace, ochablost svalů, ascites, edém, rozšířené břišní žíly, asterixy, zmatenost, gynekomastie, atrofie varlat. Vyšetření skeletu může odhalit citlivost kostí nebo deformace.

Laboratorní, rentgenologické a další testy, které mohou být užitečné při diagnostice příčiny tohoto problému.

Viz výše v diagnostickém přístupu.

C. Kritéria pro diagnostiku jednotlivých diagnóz ve výše uvedené metodě.

Mít vysoký index podezření na konkrétní onemocnění pomáhá řídit diagnostickou práci. Zahrnuty jsou diagnostické metody týkající se běžných onemocnění, která se projevují zvýšenou hladinou alkalické fosfatázy v séru:

Cholestatické/kongestivní onemocnění jater:

• Obstrukce žlučových cest:Dilatace může být zpočátku zobrazena ultrazvukem a potvrzena endoskopickou retrográdní cholangiopankreatografií nebo magnetickou rezonanční cholangiopankreatografií, která může být rovněž schopna diagnostikovat etiologii.

• Primární biliární cirhóza:Přítomnost anti-mitochondriálních protilátek v kontextu zvýšené alkalické fosfatázy bez zjevných abnormalit by měla být podnětem k provedení jaterní biopsie prokazující destrukci žlučových cest a granulomatózní cholangitidu, která je diagnostická a důležitá pro stanovení stadia onemocnění.

• Primární sklerotizující cholangitida: p-ANCA je pozitivní u většiny pacientů, ačkoli endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie nebo magnetická rezonanční cholangiopankreatografie prokazující multifokální korálkové striktury žlučových cest je diagnostická.

• Medikamentózní indukce: existuje více než 600 léků, u nichž bylo hlášeno poškození jater. Znalost nežádoucích účinků léků (na předpis i bez předpisu) je důležitá. Diagnostika léky vyvolaného poškození jater často vyžaduje vyloučení virových, toxických, kardiovaskulárních, dědičných a maligních příčin. V klinické praxi se často provádí zkouška bez podezřelého léku s následným překontrolováním sérové alkalické fosfatázy.

Infiltrativní onemocnění jater:

Primární malignita a metastázy do jater:Tyto léze se obvykle prokáží na ultrazvuku, příležitostně vyžadují biopsii pro diagnózu tkáně

Sarkoidóza:Léze mohou být viditelné na ultrazvuku, často vyžadují biopsii jater, která prokáže charakteristické nekaseifikující granulomy, aby se odlišily od malignity. Mělo by dojít také k vyloučení léků a jiných příčin granulomatózního onemocnění.

Ztukovatění jater:Různými radiografickými metodami lze zjistit přítomnost tuku v játrech, běžně viditelnou na ultrazvuku pravého horního kvadrantu. Ztukovatění jater může souviset s obezitou, diabetem, požíváním alkoholu, chemoterapií.

Amyloidóza:Hepatomegalii lze prokázat na radiografických vyšetřeních, která mohou ukázat nehomogenní postižení jater. Jaterní biopsie prokazující dvojlom s barvením konžskou červení stanoví diagnózu; nestanoví však typ amyloidózy. Proto se upřednostňují tukové, kožní nebo rektální biopsie, pokud je to možné.

Osteoblastické/kostní onemocnění:

Pagetova choroba: Diagnóza se stanoví především průkazem charakteristických kostních deformit na radiologickém zobrazení v kontextu sérových markerů kostního obratu.

Fyziologický a patologický růst kostí:Obvykle se diagnóza potvrdí pomocí radiografických vyšetření.

Hypertyreóza:Diagnostikuje se pomocí měření tyreostimulačního hormonu a tyroxinu v séru.

Hyperparatyreóza:

D: Diagnostikujte pomocí měření vápníku a parathormonu v séru. Nadměrně využívané nebo „zbytečné“ diagnostické testy spojené s hodnocením tohoto problému.

N/A

A. Řešení klinického problému Zvýšená alkalická fosfatáza.

Zřídka se lékař setká s naléhavými stavy s izolovanou zvýšenou alkalickou fosfatázou, kterou je třeba léčit před příslušným diagnostickým vyšetřením. U emergentních stavů spojených se zvýšenou alkalickou fosfatázou (tj. akutní jaterní selhání, nehepatobiliární sepse, tyreotoxikóza) budou existovat další, specifičtější nálezy, které pomohou lékaři nasměrovat ho ke konkrétním léčebným plánům.

B. Častá úskalí a vedlejší účinky léčby tohoto klinického problému.

N/A

IV. Jaké jsou důkazy?

„AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests“. Gastroenterology. vol. 123. 2002. s. 1367-1384.

Friedman, SL, McQuaid, KR, Grendell, JH. „Současná diagnostika a léčba v gastroenterologii“. McGraw Hill. 2003.

Kaplan, MM. „Alkaline Phosphatase“. The New England Journal of Medicine. 286. svazek. 1972. s. 200-202.

Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS. „Harrison’s Principles of Internal Medicine“. McGraw Hill. 2005.

Pratt, DS, Kaplan, MM. „Hodnocení abnormálních výsledků jaterních enzymů u asymptomatických pacientů.“. The New England Journal of Medicine. 342. svazek. 2000. s. 1266-1271.

Sarac, F, Saygili, F. “ Příčiny vysoké kostní alkalické fosfatázy“. Biotechnologie a biotechnologická zařízení. sv. 21. 2007. s. 194-197.