Nogle forfattere har sammenlignet RIFLE med AKIN hos patienter, der har gennemgået en hjerteoperation8 eller er indlagt på intensivafdelingen.9 Generelt er dødeligheden sammenlignelig med begge metoder og har tendens til at stige med sværhedsgraden af ARF – hvilket bekræfter, at akut nyreskade er korreleret med patientens dødelighed.

Patogenese

Undersøgelsen af de mekanismer, der er involveret i udviklingen af ARF ved sepsis, er begrænset af de få histologiske undersøgelser hos mennesker på grund af den risiko, der er forbundet med processen og dens ofte irreversible karakter, og af umuligheden af at måle værdierne for det mikrocirkulatoriske flow i nyrerne.

Renal blodgennemstrømning ved sepsis

Den klassiske holdning hos septiske patienter er, at den vigtigste mekanisme, der ligger til grund for ARF, er iskæmi eller hypoperfusion – hvilket antyder, at faldet i renal blodgennemstrømning (RBF) og renal vasokonstriktion er de karakteristiske begivenheder ved sepsis. Desuden har de vigtigste interventioner til håndtering af ARF ved sepsis været volumenerstatning hos allerede genoplivede patienter10 og brug af renale vasodilatatorer såsom dopamin og fenoldapam – selv om der kun er ringe dokumentation for deres nytteværdi11 .

I virkeligheden tyder de fysiopatologiske processer, der er forbundet med sepsis, såsom absolut og relativ hypovolæmi på grund af vasoplegi (patologisk vasodilatation) og kapillær lækage, myokardiel dysfunktion og nedsat iltning, blandt andre aspekter, på, at nedsat ilttransport kan være en relevant mekanisme i ARF – hovedsagelig i de tidlige stadier eller i sepsis ledsaget af kardiogent shock. De fleste undersøgelser, der tyder på en iskæmisk ætiologi for ARF ved sepsis, stammer imidlertid fra dyremodeller af iskæmi og reperfusion.12,13 Disse modeller er ikke i overensstemmelse med den klassiske fysiopatologi ved genoplivet sepsis, der er karakteriseret ved høj cardiac output (CO) og lav perifer modstand.

Undersøgelsen af RBF i human sepsis er kompleks på grund af vanskeligheden ved at måle den på kontinuerlig basis. Undersøgelser på septiske dyr har givet modstridende resultater i forhold til RBF. Nogle undersøgelser viser, at RBF falder i de tidlige faser af sepsis eller efter en bolusdosis endotoksin.14,15 Disse modeller for endotoksæmi fremkalder en indledende proinflammatorisk tilstand, som ikke findes i ægte sepsis, hvor stigningen i inflammatoriske mediatorer er gradvis og ikke eksplosiv som i de nævnte modeller.16 Andre nyere undersøgelser understreger det faktum, at RBF under normale forhold er flere gange større end det, der kræves af de faktiske renale metaboliske behov – da RBF i højere grad er bestemt til glomerulær filtration end til renal ilttransport. Disse undersøgelser viser, at ved genoplivet sepsis, dvs. hvor der karakteristisk ses en normal eller høj hjertemængde og systemisk vasodilatation, er RBF normal eller endog øget.17,18 En undersøgelse med en svinemodel af hyperdynamisk sepsis viste, at RBF generelt var øget og især øget mod nyremarven.19 En anden undersøgelse af 8 septiske patienter, hvor RBF blev vurderet invasivt via termodilution, viste, at ARF udviklede sig uden ændringer i RBF.20 En systematisk gennemgang af 160 eksperimentelle undersøgelser af sepsis og ARF viste, at den vigtigste bestemmende faktor for normaliteten af RBF ved sepsis var cardiac output (CO). En høj eller normal CO er forbundet med bevaret RBF, mens en lav CO – dvs. sepsis uden genoplivning eller sepsis i forbindelse med kardiogent chok – er forbundet med lav RBF.18

Så selv om renal hypoperfusion kan spille en rolle i tilstande med lavt flow som f.eks. ikke genoplivet sepsis, viser nyere undersøgelser, at når først den hyperdynamiske tilstand, der er karakteristisk for sepsis, er etableret, er hypoperfusion eller renal iskæmi ikke relevante mekanismer.17

Renal histologi ved sepsis

De renale histologiske ændringer, der observeres ved sepsis, er få og uspecifikke.15 En systematisk gennemgang fandt kun 22 % af 184 patienter, der viste tegn på akut tubulær nekrose (ATN), og konkluderede, at de eksisterende eksperimentelle og humankliniske beviser ikke støtter ideen om ATN som den manifestation eller mekanisme, der er karakteristisk for septisk ARF.21 Histologien ved septisk ARF er heterogen – relevante fund er leukocytinfiltration (overvejende mononukleære celler), en vis grad af vacuolisering af tubulære celler, tab af børstegrænsen og apoptose.22,23 Andre beskrevne ændringer er dysfunktion af de intercellulære tætte forbindelser, hvilket begunstiger tubulær væskerefluks gennem epitelet,24 og dysfunktion af basalmembranen – med deraf følgende løsrivelse af celler i det tubulære lumen. Dette er igen forbundet med forekomsten af tubulære celler eller cylindere i urinsedimentet. Disse cellecylindre skaber mikroobstruktion af den tubulære urinstrøm (UF) med ophør af GF i den berørte nefronenhed. Fraværet af nekrose hos 70 % af patienterne er foreneligt med de eksisterende beviser for, at andre mekanismer end iskæmi bidrager til udviklingen af ARF under sepsis.8,10

Apoptose eller programmeret celledød, som i modsætning til nekrose ikke inducerer lokal inflammation,25 er blevet beskrevet som et af de fysiopatologiske fænomener, der forekommer under ARF ved sepsis.21,22,26 Apoptose observeres i 2-3 % af de tubulære celler under sepsis og er hyppigere i de distale tubuli.22 Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) spiller en vigtig rolle i induktionen af renal tubulær apoptose; relevansen af apoptose som en mekanisme for ARF in vivo er dog fortsat genstand for undersøgelse.

Glomerulær filtration ved sepsis

Da i de fleste tilfælde af sepsis hjertevolumen enten er normalt eller forhøjet, ses RBF at være normal. En nylig undersøgelse af septiske får har vist, at RBF faktisk er forhøjet i forbindelse med hyperdynamisk CO, selv om den renale vaskulære modstand (RVR) er nedsat, med en sekundær reduktion i den glomerulære filtrationshastighed og en tilknyttet stigning i plasmakreatininkoncentrationen.27 Faldet i RVR kan forklares ved en stigning i frigivelsen af nitrogenoxid (NO). Den proinflammatoriske kaskade inducerer ekspression af inducerbar nitrogenoxidsyntetase (iNOS) i nyremarven28 , i de glomerulære mesangialceller og i endothelcellerne i de renale blodkar28 – hvilket resulterer i en intens og langvarig NO-frigivelse. På den anden side fremmer acidosen i forbindelse med septisk chok og faldet i ATP-niveauet i de glatte vaskulære muskelceller cellulær hyperpolarisering som følge af kaliumfrigivelse fra cellen gennem ATP-afhængige kaliumkanaler i membranen – hvilket igen bidrager til renal vasodilatation gennem resistens over for katekolaminer og angiotensin II. Ligeledes var genoprettelsen af nyrefunktionen forbundet med en genopretning af RVR forbundet med et fald i RBF. Denne undersøgelse tyder på, at tabet af GF trykregulering deltager som en mekanisme for ARF i sepsis, selv i tilstedeværelse af øget RBF.

Glomerulært filtrationstryk afhænger af diameteren af de afferente og efferente arterioler. En indsnævring af den afferente arteriole og/eller vasodilatation af den efferente arteriole kan give anledning til reduktioner i GF og i UF. Afferent vasodilatation indgår som en mekanisme for ARF ved sepsis, selv om den efferente arteriole spiller en endnu større rolle (hyperæmisk ARF) – og skaber et fald i GF og UF. Manglen på direkte målinger af RBF i human sepsis begrænser imidlertid konklusionerne.

Intrarenal hæmodynamik under sepsis

Trods bevaret RBF i genoplivet sepsis kan den intrarenale fordeling af blodstrømmen være ændret, med en overvægt af kortikal strømning over medullær blodstrømning – en situation kendt som “kortikomedullær omfordeling”, og som er ansvarlig for medullær hypoxi.29 I en nyere undersøgelse på dyr blev der foretaget differentierede målinger af kritisk og medullær blodgennemstrømning ved hjælp af intrarenal laserdopplerflowmetri under sepsis. Begge strømninger forblev stabile, og brugen af noradrenalin – en adrenergisk vasokonstriktor – øgede strømningen i begge regioner signifikant. Dette tyder på, at kompensationsmekanismerne er aktive under hyperdynamisk sepsis.30 Der er sandsynligvis ændringer i den intrarenale blodgennemstrømning under sepsis, men beviserne tyder på, at kompensationsmekanismerne er aktive, og at sådanne ændringer ikke udgør en fremherskende mekanisme.

Inflammation og oxidativt stress

Afhængigt af de hæmodynamiske mekanismer deltager andre mekanismer også i tilblivelsen af ARF under sepsis. Den inflammatoriske reaktion, der er forbundet med sepsis, er blevet undersøgt som en direkte mekanisme for ARF. Forskellige mediatorer, der er involveret i sepsis, deltager sammen med det neuroendokrine respons i patogenesen for septisk ARF.31,32 Nyrerne er særligt følsomme over for mediatorinduceret skade. Både mesangialcellerne og de tubulære celler er i stand til at udtrykke proinflammatoriske cytokiner som interleukin (IL)-1, IL-6 og TNF-α.33 Både IL-1 og TNF-α har vist sig at virke som induktorer af ARF i sepsis.34 Mus med TNF-α-receptormangel er resistente over for udvikling af endotoxinmedieret ARF og udviser mindre tubulær apoptose og mindre infiltration af mononukleære celler.35 Brugen af anti-TNF-α-antistoffer under sepsis har imidlertid ikke kunnet forbedre overlevelsen eller forhindre udviklingen af ARF.36

De mekanismer, der er foreslået til at forklare, hvordan IL-1 og TNF-α producerer ARF under sepsis, omfatter induktion af øget cytokinfrigivelse, der forstærker den inflammatoriske kaskade; begunstigelse af vævsfaktorekspression, som fremmer lokal trombose37; induktion af tubulær celleapoptose38; og hovedsageligt forhøjelsen af regionalt oxidativt stress gennem en øget produktion af reaktive oxygenarter (ROS).

Oxidativ stress i sepsis er relateret til en stigning i produktionen af ROS og til den samtidige reduktion af antioxidantniveauet gennem enten forbrug eller nedsat indtag39.-41 Den proinflammatoriske kaskade inducerer ekspression af iNOS i nyremarven,28 i de glomerulære mesangialceller og i de nyrevaskulære endotelceller28 – med den deraf følgende stigning i NO-niveauet under sepsis. NO har både gavnlige og skadelige virkninger under sepsis. NO-niveauerne i udgangspunktet er nødvendige for at opretholde RBF og intrarenal flow under sepsis, især på afferent arteriolært niveau28 , og for at fremme den cellulære mitokondriebiogenese (re-syntese).42,43 NO er imidlertid også et frit radikal, og når det produceres i overskud, er det i stand til at hæmme den oxidative fosforyleringskæde og reducere iltforbruget.44 NO kan desuden interagere med andre ROS for at danne mere giftige reaktive arter såsom peroxynitrit,45-47 som kan forårsage skade på DNA, proteiner og membraner – hvilket resulterer i en stigning i mitokondriernes permeabilitet.48,49 Øget mitokondriel permeabilitet er forbundet med et fald i den elektrokemiske gradient og i ATP-syntesen samt med aktivering af apoptoseveje.50 Intensiteten af oxidativ skade er korreleret med intensiteten af mitokondriel skade og med overlevelsen.48,51 En række undersøgelser, herunder en fra vores egen gruppe, har vist, at der ikke kun er en stigning i ROS under sepsis, men også et fald i antioxidantniveauet, relateret til intensiteten af den septiske proces.52-55

Koagulation og mikrocirkulation

Sepsis er karakteriseret ved en prothrombotisk og antifibrinolytisk tilstand,56 og den tilknyttede mikrocirkulatoriske dysfunktion er blevet beskrevet som en relevant mekanisme i udviklingen af multiorgansvigt ved sepsis, med en sammenhæng med mortalitet.57 Endotheldysfunktion induceres af den inflammatoriske kaskade og er karakteriseret ved en stigning i ekspressionen af vævsfaktor – som igen aktiverer koagulationskaskaden. På renalt niveau er der beskrevet fibrinaflejringer i de glomerulære kapillærer under sepsis, selv om en nyere undersøgelse har vist, at renal arteriel/arteriolær trombose ikke er hyppig ved sepsis og ikke er forbundet med tilstedeværelsen af dissemineret intravaskulær koagulation.22

Mitokondriel dysfunktion

Mitokondriel dysfunktion beskrives som cellens manglende evne til at opretholde sine metaboliske funktioner på trods af tilstrækkelig ilttransport, fordi det er umuligt at bruge den tilgængelige ilt til ATP-syntese.58 Kort fortalt skal mitokondrier koble transporten af energirige substrater til genereringen af en transmembranelektrokemisk gradient, der muliggør ATP-syntese. For at denne proces kan være effektiv, skal der være tilstrækkelig funktion af de oxidative fosforyleringskomplekser (kompleks I-IV plus ATP-syntase),59,60 strukturel integritet af mitokondriemembranen (grundlæggende den indre membran),61,62 en tilstrækkelig substratforsyning,63,64 og et tilstrækkeligt antal mitokondrier.65,66 Kun få undersøgelser har evalueret cellefunktionen i septisk ARF. Baseret på kontinuerlig perfusion af lipopolysaccharid (LPS) observerede en undersøgelse ingen ændringer i den renale mitokondriefunktion,67 selv om en nyere undersøgelse hos svin med sepsis af intraabdominal oprindelse rapporterede en ændring i den renale mitokondriefunktion, der var forbundet med en stigning i oxidative stressmarkørniveauer.68

Fjernskade forårsaget af mekanisk ventilation

Anvendelsen af små tidalvolumener (TV) (6 ml/kg idealvægt) i mekanisk ventilation (MV) under akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) reducerer dødeligheden blandt disse patienter.69 En af de mekanismer, der foreslås som forklaring på dødeligheden i forbindelse med ARDS og MV, er frigivelsen af systemiske mediatorer, der genereres på lungeniveau i situationer med højt TV. En interessant undersøgelse viste, at dyr, der ventileres med høje TV-værdier, udviser større tubulær apoptose og tilknyttet dysfunktion af nyrerne. Faktisk viste cellerne ved dyrkning af nyreceller in vitro med plasma fra dyr, der var udsat for højt TV, ligeledes en højere apoptoserate.70

Biomarkører i sepsis og ARF

Brug af kreatinin og UF til diagnosticering og prognose af ARF under sepsis (RIFLE- og AKIN-kriterierne) er forbundet med flere begrænsninger. Stigningen i plasmakreatinin er et sent fænomen, og for at en sådan forhøjelse kan forekomme, skal den være forbundet med et betydeligt fald i GF-kapaciteten. RIFLE-klassifikationen definerer ikke klart baselineværdien af patientens nyrefunktion i modsætning til AKIN-klassifikationen, som kræver to kreatininmålinger med 48 timers mellemrum. På den anden side er UF som et diagnostisk kriterium for ARF betinget af patientens volemia og brugen af diuretika. De fleste af de undersøgelser, der indgår i RIFLE- og AKIN-analyserne, er retrospektive og målte ikke UF hver 6. eller 12. time; følgelig anvendte kun 12 % af dem begge kriterier (stigning i kreatinin og UF) til at diagnosticere ARF. De undersøgelser, der anvendte begge kriterier, rapporterede mindre dødelighed end dem, der kun anvendte kreatinin som diagnostisk kriterium – hvilket tyder på, at faldet i UF er mere godartet og/eller reversibel end stigningen i kreatinin.

Behovet for at etablere markører, der muliggør en tidligere og mere følsom diagnose af ARF end kreatininforhøjelse eller et fald i UF, har ført til søgning efter biomarkører af renal oprindelse, der afspejler cellulære skader i de tidlige stadier af sygdommen.

Neutrophil gelatinase-associeret lipocalin (NGAL) er et 24kDa-protein, der normalt udtrykkes i lave koncentrationer i forskellige menneskelige væv (nyrer, lunger, mave og tyktarm) og findes i neutrofilernes sekundære granulat. NGAL frigives, når disse celler aktiveres, især som reaktion på bakterieinfektioner. NGAL-transkription og -frigivelse induceres intenst i forbindelse med epitelskader.

I ARF frigives NGAL hurtigt fra de proximale nyretubuli efter iskæmisk71 eller toksisk skade,72 og dets niveauer kan måles i plasma og urin. I en nylig gennemgang73 , der omfattede over 4.000 patienter med risiko for ARF på grund af sepsis, hjerteoperation, eksponering for kontrastmidler eller transplantation, blev det konstateret, at NGAL er betydeligt forhøjet hos de personer, der udvikler ARF, og at denne forhøjelse går betydeligt forud for den kliniske diagnose af ARF. Forhøjede plasma- og urinniveauer af NGAL er også blevet beskrevet hos septiske patienter.74 Plasma- og urinkoncentrationerne af NGAL er korreleret med graden af renal dysfunktion, der er fastlagt ved RIFLE eller AKIN.75,76 En nyere undersøgelse tyder imidlertid på, at forhøjet NGAL i urinen er en bedre prædiktor for ARF ved sepsis end forhøjet NGAL i plasma, som er mindre specifik – muligvis på grund af aktivering af cirkulerende neutrofiler.74

Interleukin-18 er et proinflammatorisk cytokin, der transskriberes og frigives i de proximale nyretubuli, og som let kan påvises i urinen efter iskæmisk skade.77 Det ser ikke ud til at stige under forhold med infektion, prærenal ARF eller kronisk nyresvigt. Denne markør blev oprindeligt beskrevet hos hjertekirurgiske patienter, hvor IL-18 blev set stige tidligt før den kliniske diagnose af ARF, med et areal under kurven (AUC-ROC) på 0,75.78 IL-18 er også blevet beskrevet som en god prædiktor for ARF hos kritiske patienter generelt og hos septiske patienter.79

KIM-1 (kidney injury molecule-1) er et transmembran-glykoprotein, der viser en markant stigning i ekspression på den del af cellen i de proximale nyretubuli som reaktion på iskæmiske eller toksiske stimuli. Dets koncentrationer kan påvises i urinen og ses at stige hos patienter med ARF. Denne markør kan være nyttig til at forudsige behovet for dialyse eller dødelighed på hospitalet hos patienter med ARF af forskellig oprindelse og sværhedsgrad.80

Behandling

Begrænsningerne i etableringen af en fysiopatologisk model for ARF har forsinket udviklingen af vellykkede lægemiddelbehandlinger, og på nuværende tidspunkt fokuserer en stor del af behandlingen af ARF i forbindelse med sepsis på støtte af nyrefunktionen. Behandlingen af ARF hos septiske patienter er kompliceret på grund af den eksisterende hæmodynamiske ustabilitet og den tilknyttede multiorgandysfunktion. Som følge heraf er der i de seneste år blevet udviklet mange teknikker, både kontinuerlig og intermitterende nyreerstatningsterapi (RRT), selv om manglende dokumentation til fordel for én teknik frem for de øvrige i vid udstrækning har udelukket deres kliniske anvendelighed.81-85

De forskellige teknikker, der er udviklet, er grundlæggende baseret på to principper: diffusion og konvektion eller en kombination af begge. Mens diffusionsteknikker (hæmodialyse) fortrinsvis anvendes som ikke-antiinflammatorisk erstatningsbehandling og hos hæmodynamisk stabile patienter, giver konvektionsteknikkerne (hæmofiltrering) mulighed for større hæmodynamisk stabilitet og opnåelse af negative vandbalancer med mindre systemisk repercussion.86-88 En mere udvidet hæmodialyse giver imidlertid mulighed for at erstatte nyrefunktionen og opnå negative balancer selv hos ustabile patienter. På den anden side giver hæmofiltrationsteknikker ikke kun mulighed for nyreunderstøttelse, men også mulighed for at modulere det inflammatoriske respons gennem fjernelse af inflammatoriske forbindelser (cytokiner) med større molekylvægt.89,90 Hæmofiltration med højere ultrafiltratdoser, benævnt højvolumehæmofiltration (ultrafiltreringshastighed >35 ml/kg/h), er primært forbundet med en reduktion af behovet for vasopressorer,91-93 selv om nogle undersøgelser også har sat den i forbindelse med forbedringer af mikrocirkulationen94 og overlevelsen.92

Men selv om nogle undersøgelser tyder på fordele ved brug af kontinuerlig hæmofiltrering hos hæmodynamisk ustabile patienter ud over dem, der tilbydes ved intermitterende hæmodialyseteknikker,95 er der stadig ikke tilstrækkelig dokumentation for, at kontinuerlig RRT er overlegen i forhold til intermitterende hæmodialyse (IHD) med hensyn til dødelighed eller genoprettelse af nyrefunktionen.96,97 Brugen af peritonealdialyse er forbundet med øget dødelighed og anbefales derfor ikke ved ARF i forbindelse med sepsis.98

Konklusioner

Akut nyresvigt i forbindelse med sepsis er hyppigt forekommende og indebærer øget kompleksitet i behandlingen og øget dødelighed. En række stadig dårligt forståede patogene mekanismer er involveret – en kendsgerning, der har begrænset strategierne til håndtering af sygdommen. På nuværende tidspunkt gør nyreunderstøttelsesteknikker det muligt at erstatte nyrefunktionen effektivt, og der er tegn på, at de kan modulere det inflammatoriske respons.

Finansiel støtte

Fondecyt 11100247 (Tomas Regueira).

Interessekonflikter

Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.