La classificazione RIFLE è stata convalidata da diversi studi. In uno studio che ha coinvolto 20.126 pazienti ricoverati in un ospedale universitario, il 10%, il 5% e il 3,5% dei soggetti ha raggiunto i punteggi massimi R, I e F nella classificazione RIFLE, rispettivamente. La mortalità tra i pazienti aumentava linearmente con la gravità del punteggio RIFLE, rendendo possibile una previsione indipendente della mortalità.6 Un altro studio che ha coinvolto 41.972 pazienti ammessi in terapia intensiva ha riportato un’incidenza di ARF del 35,8%. La mortalità nel gruppo senza ARF era dell’8,4%, contro il 20,9%, 45,6% e 56,8% in quelli con insufficienza renale acuta di classe R, I e F, rispettivamente. La presenza di ARF di qualsiasi categoria è risultata essere un fattore di rischio indipendente di mortalità.

Al fine di migliorare la sensibilità, i criteri RIFLE sono stati modificati dal gruppo Acute Kidney Injury Network (AKIN), che ha definito l’ARF come un aumento della creatinina sierica di ≥0.3mg/dl o un aumento percentuale di ≥1,5 volte dal basale registrato nelle 48 ore precedenti (Tabella 2).7 La produzione di urina come criterio di ARF è stata mantenuta, anche se la velocità di filtrazione glomerulare e i punteggi L ed E di RIFLE sono stati esclusi. AKIN, a differenza di RIFLE, richiede due misurazioni della creatinina distanziate di 48 ore per stabilire una diagnosi di ARF.

Alcuni autori hanno confrontato RIFLE rispetto ad AKIN in pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca8 o ammessi in terapia intensiva.9 In generale, la mortalità è comparabile con entrambi i metodi e tende ad aumentare con la gravità della ARF, confermando così che il danno renale acuto è correlato alla mortalità dei pazienti.

Patogenesi

Lo studio dei meccanismi coinvolti nello sviluppo della ARF nella sepsi è limitato dai pochi studi istologici nell’uomo, a causa del rischio che comporta il processo e della sua natura spesso irreversibile, e dall’impossibilità di misurare i valori del flusso microcircolatorio renale.

Flusso sanguigno renale nella sepsi

La posizione classica nei pazienti settici è che il meccanismo principale alla base della ARF è l’ischemia o l’ipoperfusione, suggerendo che la diminuzione del flusso sanguigno renale (RBF) e la vasocostrizione renale sono gli eventi caratteristici della sepsi. Inoltre, i principali interventi per la gestione dell’ARF nella sepsi sono stati la sostituzione del volume nei pazienti già rianimati,10 e l’uso di vasodilatatori renali come la dopamina e il fenoldapam, sebbene ci siano poche prove della loro utilità.11

In effetti, i processi fisiopatologici inerenti alla sepsi, come l’ipovolemia assoluta e relativa dovuta alla vasoplegia (vasodilatazione patologica) e alla perdita capillare, la disfunzione miocardica e la ridotta ossigenazione, tra gli altri aspetti, suggeriscono che la diminuzione del trasporto di ossigeno può essere un meccanismo rilevante nella ARF, soprattutto nelle fasi iniziali o nella sepsi accompagnata da shock cardiogeno. Tuttavia, la maggior parte degli studi che suggeriscono un’eziologia ischemica per la ARF nella sepsi sono derivati da modelli animali di ischemia e riperfusione.12,13 Questi modelli non sono coerenti con la fisiopatologia classica della sepsi rianimata, caratterizzata da alta gittata cardiaca (CO) e bassa resistenza periferica.

Lo studio della RBF nella sepsi umana è complesso, a causa della difficoltà di misurarla su base continua. Gli studi sugli animali settici hanno dato risultati contraddittori in relazione alla RBF. Alcuni studi indicano che durante le prime fasi della sepsi, o dopo una dose in bolo di endotossina, l’RBF diminuisce.14,15 Questi modelli di endotossemia inducono uno stato proinfiammatorio iniziale che non si trova nella vera sepsi, dove l’aumento dei mediatori infiammatori è graduale piuttosto che esplosivo come nei modelli menzionati.16 Altri studi più recenti sottolineano il fatto che in condizioni normali, la RBF è diverse volte maggiore di quella richiesta dalle reali necessità metaboliche renali – poiché la RBF è destinata più alla filtrazione glomerulare che al trasporto renale di ossigeno. Questi studi dimostrano che nella sepsi rianimata, cioè dove si osserva una gittata cardiaca normale o elevata e una vasodilatazione sistemica, la RBF è normale o addirittura aumentata.17,18 Uno studio su un modello suino di sepsi iperdinamica ha trovato che la RBF è generalmente aumentata, e particolarmente aumentata verso il midollo renale.19 Un altro studio su 8 pazienti settici in cui la RBF è stata stimata invasivamente tramite termodiluizione ha mostrato che la ARF si sviluppa in assenza di alterazioni della RBF.20 Una revisione sistematica di 160 studi sperimentali sulla sepsi e sulla ARF ha trovato che il principale fattore determinante della normalità della RBF nella sepsi è la gittata cardiaca (CO). Una CO alta o normale è associata a una RBF conservata, mentre una CO bassa – cioè una sepsi non rianimata o una sepsi associata a shock cardiogeno – è associata a una RBF bassa.18

Quindi, anche se l’ipoperfusione renale può avere un ruolo negli stati a basso flusso come la sepsi non rianimata, studi recenti dimostrano che una volta stabilito lo stato iperdinamico caratteristico della sepsi, l’ipoperfusione o l’ischemia renale non sono meccanismi rilevanti.17

Istologia renale nella sepsi

I cambiamenti istologici renali osservati nella sepsi sono pochi e aspecifici.15 Una revisione sistematica ha riscontrato che solo il 22% di 184 pazienti mostrava prove di necrosi tubulare acuta (ATN) e ha concluso che le prove sperimentali e cliniche umane esistenti non supportano l’idea dell’ATN come manifestazione o meccanismo caratteristico della ARF settica.21 L’istologia della ARF settica è eterogenea – i risultati rilevanti sono l’infiltrazione leucocitaria (prevalentemente cellule mononucleate), un certo grado di vacuolizzazione delle cellule tubulari, la perdita del bordo a spazzola e l’apoptosi.22,23 Altre alterazioni descritte sono la disfunzione delle giunzioni strette intercellulari, che favorisce il reflusso del liquido tubulare attraverso l’epitelio,24 e la disfunzione della membrana basale con il conseguente distacco di cellule nel lume tubulare. Questo a sua volta è associato alla comparsa di cellule tubulari o cilindri nel sedimento urinario. Questi cilindri cellulari producono una micro-ostruzione del flusso urinario tubulare (UF), con la cessazione del GF nell’unità nefronica colpita. L’assenza di necrosi nel 70% dei pazienti è compatibile con l’evidenza esistente che altri meccanismi diversi dall’ischemia contribuiscono allo sviluppo della ARF durante la sepsi.8,10

L’apoptosi, o morte cellulare programmata, che a differenza della necrosi non induce infiammazione locale,25 è stata descritta come uno dei fenomeni fisiopatologici presenti durante la ARF nella sepsi.21,22,26 L’apoptosi si osserva nel 2-3% delle cellule tubulari durante la sepsi, ed è più frequente nei tubuli distali.22 Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) gioca un ruolo importante nell’induzione dell’apoptosi tubulare renale; tuttavia, la rilevanza dell’apoptosi come meccanismo di ARF in vivo rimane oggetto di studio.

Filtrazione glomerulare nella sepsi

Siccome nella maggior parte dei casi di sepsi la portata cardiaca è normale o elevata, la RBF è considerata normale. Uno studio recente nella pecora settica ha dimostrato che, in effetti, la RBF è elevata in associazione alla CO iperdinamica, anche se la resistenza vascolare renale (RVR) è diminuita, con una riduzione secondaria della velocità di filtrazione glomerulare e un aumento associato della concentrazione di creatinina nel plasma.27 Il calo della RVR può essere spiegato da un aumento del rilascio di ossido nitrico (NO). La cascata proinfiammatoria induce l’espressione dell’ossido nitrico sintetasi inducibile (iNOS) nel midollo renale,28 nelle cellule mesangiali glomerulari e nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni renali28 – con conseguente rilascio intenso e prolungato di NO. D’altra parte, l’acidosi inerente allo shock settico e la diminuzione dei livelli di ATP nelle cellule muscolari lisce vascolari, favoriscono l’iperpolarizzazione cellulare come risultato del rilascio di potassio dalla cellula attraverso i canali del potassio di membrana ATP-dipendenti – questo a sua volta contribuisce alla vasodilatazione renale attraverso la resistenza alle catecolamine e all’angiotensina II. Allo stesso modo, il recupero della funzione renale era associato a un recupero della RVR associato a una diminuzione della RBF. Questo studio suggerisce che la perdita di regolazione della pressione GF partecipa come un meccanismo di ARF nella sepsi, anche in presenza di RBF aumentato.

La pressione di filtrazione glomerulare dipende dal diametro delle arteriole afferenti ed efferenti. La costrizione dell’arteriola afferente e/o la vasodilatazione dell’arteriola efferente possono dar luogo a riduzioni della GF e della UF. La vasodilatazione afferente partecipa come meccanismo di ARF nella sepsi, anche se l’arteriola efferente gioca un ruolo ancora maggiore (ARF iperemica) – generando un calo della GF e dell’UF. Tuttavia, la mancanza di misurazioni dirette della RBF nella sepsi umana limita l’elaborazione di conclusioni.

Emodinamica intrarenale durante la sepsi

Nonostante la RBF conservata nella sepsi rianimata, la distribuzione intrarenale del flusso sanguigno può essere alterata, con una predominanza del flusso corticale su quello midollare – una situazione nota come “ridistribuzione corticomidollare”, e che è responsabile dell’ipossia midollare.29 Uno studio recente sugli animali ha stabilito misurazioni differenziate del flusso sanguigno critico e midollare usando la flussimetria Doppler laser intrarenale durante la sepsi. Entrambi i flussi sono rimasti stabili, e l’uso di noradrenalina – un vasocostrittore adrenergico – ha aumentato significativamente il flusso in entrambe le regioni. Questo suggerisce che i meccanismi di compensazione sono attivi durante la sepsi iperdinamica.30 Ci sono probabilmente modifiche nel flusso sanguigno intrarenale durante la sepsi, ma l’evidenza suggerisce che i meccanismi di compensazione sono attivi, e che tali modifiche non rappresentano un meccanismo predominante.

Infiammazione e stress ossidativo

Altri meccanismi, oltre a quelli emodinamici, partecipano anche alla genesi della ARF nella sepsi. La risposta infiammatoria inerente alla sepsi è stata esaminata come un meccanismo diretto della ARF. Diversi mediatori implicati nella sepsi, insieme alla risposta neuroendocrina, partecipano alla patogenesi della ARF settica.31,32 I reni sono particolarmente sensibili ai danni indotti dai mediatori. Sia le cellule mesangiali che quelle tubulari sono in grado di esprimere citochine proinfiammatorie come l’interleuchina (IL)-1, IL-6 e TNF-α.33 Sia l’IL-1 che il TNF-α sono stati trovati ad agire come induttori della ARF nella sepsi.34 I topi con carenza del recettore del TNF-α sono resistenti allo sviluppo della ARF mediata dall’endotossina e mostrano una minore apoptosi tubulare e una minore infiltrazione di cellule mononucleari.35 Tuttavia, l’uso di anticorpi anti-TNF-α durante la sepsi non è stato in grado di migliorare la sopravvivenza o prevenire lo sviluppo della ARF.36

I meccanismi proposti per spiegare come IL-1 e TNF-α producono l’ARF durante la sepsi includono l’induzione di un maggiore rilascio di citochine, amplificando la cascata infiammatoria; il favorire l’espressione del fattore tissutale, che promuove la trombosi locale37; l’induzione dell’apoptosi delle cellule tubulari38; e principalmente l’aumento dello stress ossidativo regionale attraverso una maggiore produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS).

Lo stress ossidativo nella sepsi è legato a un aumento della produzione di ROS, e alla concomitante riduzione dei livelli di antiossidanti attraverso il consumo o la diminuzione dell’assunzione.39-41 La cascata proinfiammatoria induce l’espressione di iNOS nel midollo renale,28 nelle cellule mesangiali glomerulari e nelle cellule endoteliali vascolari renali28 con il conseguente aumento dei livelli di NO durante la sepsi. NO ha effetti sia benefici che deleteri durante la sepsi. I livelli di base di NO sono necessari per mantenere la RBF e il flusso intrarenale durante la sepsi, in particolare a livello arteriolare afferente,28 e per favorire la biogenesi mitocondriale cellulare (risintesi).42,43 Tuttavia, NO è anche un radicale libero, e quando viene prodotto in eccesso è in grado di inibire la catena di fosforilazione ossidativa e ridurre il consumo di ossigeno.44 L’NO, inoltre, può interagire con altri ROS per formare specie reattive più tossiche come il perossinitrito,45-47 che può causare danni al DNA, alle proteine e alle membrane, con conseguente aumento della permeabilità mitocondriale.48,49 L’aumento della permeabilità mitocondriale è associato a una diminuzione del gradiente elettrochimico e della sintesi di ATP, nonché all’attivazione delle vie di apoptosi.50 L’intensità del danno ossidativo è correlata all’intensità del danno mitocondriale e alla sopravvivenza.48,51 Diversi studi, tra cui uno del nostro gruppo, hanno dimostrato che non solo c’è un aumento dei ROS durante la sepsi, ma anche una diminuzione dei livelli di antiossidanti, correlati all’intensità del processo settico.52-La sepsi è caratterizzata da uno stato protrombotico e antifibrinolitico,56 e la disfunzione microcircolatoria associata è stata descritta come un meccanismo rilevante nello sviluppo dell’insufficienza multiorgano nella sepsi, con un’associazione alla mortalità.57 La disfunzione endoteliale è indotta dalla cascata infiammatoria ed è caratterizzata da un aumento dell’espressione del fattore di tessuto, che a sua volta attiva la cascata della coagulazione. A livello renale, sono stati descritti depositi di fibrina nei capillari glomerulari durante la sepsi, anche se uno studio recente ha dimostrato che la trombosi arteriosa/arteriolare renale non è frequente nella sepsi e non è associata alla presenza di coagulazione intravascolare disseminata.22

Disfunzione mitocondriale

La disfunzione mitocondriale è descritta come l’incapacità della cellula di mantenere le sue funzioni metaboliche nonostante un adeguato trasporto di ossigeno, a causa dell’impossibilità di utilizzare l’ossigeno disponibile per la sintesi di ATP.58 In breve, i mitocondri devono accoppiare il trasporto di substrati ricchi di energia alla generazione di un gradiente elettrochimico transmembrana che permetta la sintesi di ATP. Affinché questo processo sia efficiente, ci deve essere un’adeguata funzione dei complessi di fosforilazione ossidativa (complessi I-IV più ATP sintasi),59,60 l’integrità strutturale della membrana mitocondriale (fondamentalmente la membrana interna),61,62 una fornitura sufficiente di substrati,63,64 e un numero sufficiente di mitocondri.65,66 Pochi studi hanno valutato la funzione cellulare nella ARF settica. Basandosi sulla perfusione continua di lipopolisaccaride (LPS), uno studio non ha osservato alterazioni della funzione mitocondriale renale,67 anche se uno studio più recente su maiali con sepsi di origine intra-addominale ha riportato un’alterazione della funzione mitocondriale renale, associata a un aumento dei livelli dei marcatori dello stress ossidativo.68

Danni causati dalla ventilazione meccanica

L’uso di piccoli volumi corrente (TV) (6ml/kg di peso ideale) nella ventilazione meccanica (MV) durante la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) riduce la mortalità tra questi pazienti.69 Uno dei meccanismi proposti per spiegare la mortalità associata all’ARDS e alla MV è il rilascio di mediatori sistemici generati a livello polmonare in situazioni di TV elevata. Un interessante studio ha dimostrato che gli animali ventilati con alti valori di TV mostrano una maggiore apoptosi tubulare e una disfunzione renale associata. Infatti, coltivando cellule renali in vitro con plasma di animali sottoposti ad alta TV, le cellule hanno mostrato un tasso di apoptosi più elevato.70

Biomarcatori nella sepsi e ARF

L’uso di creatinina e UF per la diagnosi e la prognosi di ARF durante la sepsi (criteri RIFLE e AKIN) pone diversi limiti. L’aumento della creatinina plasmatica è un fenomeno tardivo, e perché tale aumento si verifichi, deve essere associato a una diminuzione importante della capacità di GF. La classificazione RIFLE non definisce chiaramente il valore di base della funzione renale del paziente, a differenza della classificazione AKIN, che richiede l’ottenimento di due misurazioni della creatinina a distanza di 48 ore. D’altra parte, l’UF come criterio diagnostico di ARF è condizionata dalla volemia del paziente e dall’uso di diuretici. La maggior parte degli studi inclusi nelle analisi RIFLE e AKIN sono retrospettivi e non hanno misurato l’UF ogni 6 o 12 ore; di conseguenza, solo il 12% di essi ha utilizzato entrambi i criteri (aumento della creatinina e UF) per la diagnosi di ARF. Gli studi che hanno usato entrambi i criteri hanno riportato una mortalità minore rispetto a quelli che hanno usato solo la creatinina come criterio diagnostico, il che suggerisce che la diminuzione dell’UF è più benigna e/o reversibile dell’aumento della creatinina.

La necessità di stabilire marcatori che consentano una diagnosi più precoce e sensibile di ARF rispetto all’aumento della creatinina o alla diminuzione dell’UF ha portato alla ricerca di biomarcatori di origine renale che riflettano il danno cellulare nelle prime fasi della malattia.

La lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL) è una proteina di 24kDa normalmente espressa in basse concentrazioni in diversi tessuti umani (reni, polmoni, stomaco e colon), e si trova nei granuli secondari dei neutrofili. NGAL viene rilasciata quando queste cellule sono attivate, in particolare in risposta alle infezioni batteriche. La trascrizione e il rilascio di NGAL sono intensamente indotti in presenza di un danno epiteliale.

Nella ARF, NGAL è prontamente rilasciato dai tubuli renali prossimali in seguito a un danno ischemico71 o tossico,72 e i suoi livelli possono essere misurati nel plasma e nelle urine. Una recente revisione73 che ha coinvolto oltre 4000 pazienti a rischio di ARF a causa di sepsi, chirurgia cardiaca, esposizione a mezzi di contrasto o trapianto, ha rilevato che NGAL è significativamente elevata nei soggetti che sviluppano ARF e che tale elevazione precede significativamente la diagnosi clinica di ARF. Elevamenti dei livelli plasmatici e urinari di NGAL sono stati descritti anche in pazienti settici.74 Le concentrazioni plasmatiche e urinarie di NGAL sono correlate al grado di disfunzione renale stabilito dal RIFLE o dall’AKIN.75,76 Tuttavia, uno studio recente suggerisce che l’elevazione di NGAL nelle urine è un miglior predittore di ARF nella sepsi rispetto all’elevazione di NGAL nel plasma, che è meno specifica, probabilmente a causa dell’attivazione dei neutrofili circolanti.74

L’interleuchina-18 è una citochina proinfiammatoria trascritta e rilasciata nei tubuli renali prossimali e che può essere facilmente rilevata nelle urine dopo un danno ischemico.77 Non sembra aumentare in condizioni di infezione, ARF prerenale o insufficienza renale cronica. Questo marcatore è stato inizialmente descritto in pazienti cardiochirurgici in cui l’IL-18 è stato visto aumentare precocemente prima della diagnosi clinica di ARF, con un’area sotto la curva (AUC-ROC) di 0,75.78 IL-18 è stato anche descritto come un buon predittore di ARF in pazienti critici in generale e in pazienti settici.79

KIM-1 (kidney injury molecule-1) è una glicoproteina transmembrana che mostra un marcato aumento di espressione da parte delle cellule dei tubuli renali prossimali in risposta a stimoli ischemici o tossici. Le sue concentrazioni possono essere rilevate nelle urine e sono viste aumentare nei pazienti con ARF. Questo marcatore potrebbe essere utile per predire la necessità di dialisi o la mortalità in ospedale in pazienti con ARF di diversa origine e gravità.80

Trattamento

Le limitazioni nello stabilire un modello fisiopatologico di ARF hanno ritardato lo sviluppo di trattamenti farmacologici di successo, e attualmente gran parte del trattamento della ARF nella sepsi si concentra sul supporto della funzione renale. La gestione della ARF nei pazienti settici è complicata, a causa dell’instabilità emodinamica esistente e della disfunzione multiorgano associata. Di conseguenza, negli ultimi anni sono state sviluppate molte tecniche di terapia renale sostitutiva (RRT), sia continua che intermittente, anche se la mancanza di prove a favore di una tecnica rispetto alle altre ha in gran parte precluso la loro applicabilità clinica.81-85

Le diverse tecniche sviluppate sono fondamentalmente basate su due principi: diffusione e convezione, o una combinazione di entrambi. Mentre le tecniche di diffusione (emodialisi) sono utilizzate di preferenza come terapia sostitutiva non antinfiammatoria, e in pazienti emodinamicamente stabili, le tecniche di convezione (emofiltrazione) permettono una maggiore stabilità emodinamica e il raggiungimento di bilanci idrici negativi, con minore ripercussione sistemica.86-88 Tuttavia, l’emodialisi più estesa permette la sostituzione della funzione renale e il raggiungimento di bilanci negativi anche in pazienti instabili. D’altra parte, le tecniche di emofiltrazione non solo permettono il supporto renale ma anche la possibilità di modulare la risposta infiammatoria attraverso la rimozione di composti infiammatori (citochine) di maggior peso molecolare.89,90 L’emofiltrazione con dosi di ultrafiltrato più elevate, definita come emofiltrazione ad alto volume (tasso di ultrafiltrazione >35ml/kg/h), è principalmente associata a una riduzione della necessità di vasopressori,91-93 sebbene alcuni studi l’abbiano anche correlata a miglioramenti del microcircolo94 e della sopravvivenza.92

Tuttavia, sebbene alcuni studi suggeriscano benefici dall’uso dell’emofiltrazione continua in pazienti emodinamicamente instabili oltre a quelli offerti dalle tecniche di emodialisi intermittente,95 non ci sono ancora prove sufficienti della superiorità della RRT continua rispetto all’emodialisi intermittente (IHD) in termini di mortalità o recupero della funzione renale.96,97 L’uso della dialisi peritoneale è correlato ad un aumento della mortalità, e quindi non è raccomandato nell’ARF associata a sepsi.98

Conclusioni

L’insufficienza renale acuta associata a sepsi è frequente, e implica una maggiore complessità di gestione e mortalità. Sono coinvolti una serie di meccanismi patogenetici ancora poco conosciuti, un fatto che ha limitato le strategie per affrontare la malattia. Attualmente, le tecniche di supporto renale permettono di sostituire la funzione renale in modo efficiente, e ci sono prove che possono modulare la risposta infiammatoria.

Sostegno finanziario

Fondecyt 11100247 (Tomas Regueira).

Conflitti di interesse

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.